[發(fā)明專利]槲皮素在制備保護和治療藥物性肝損傷的藥物中的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201910204043.4
• 申請日: 2019-03-18
• 公開（公告）號: CN109864987A
• 公開（公告）日: 2019-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳阿麗
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東藥科大學(xué)
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P1/16
• 代理公司: 廣州勝沃園專利代理有限公司 44416
• 代理人: 張帥

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及槲皮素在保護和治療藥物性急性肝損傷中的醫(yī)藥用途，具體涉及槲皮素在制備保護和治療對乙酰氨基酚所致肝損傷藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過動物實驗，證實所述的槲皮素改善對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝功能相關(guān)生化指標(biāo)的異常升高以及病理結(jié)構(gòu)的改變，提高對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝組織中體內(nèi)解毒劑GSH的含量；所述的槲皮素為口服制劑或注射制劑，用藥劑量可根據(jù)患者年齡、體重、攝入對乙酰氨基酚份量及療程安排等變化進行給藥，推薦人用給藥量為40mg/kg/d，推薦口服給藥方式；所述的槲皮素可有效對抗對乙酰氨基酚所致的肝損傷作用，可用于制備對乙酰氨基酚所致肝損傷的治療藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及槲皮素在保護和治療藥物性急性肝損傷中的醫(yī)藥用途，具體涉及槲皮素在制備保護和治療對乙酰氨基酚所致肝損傷藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性，或人體對藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過敏或代謝特異質(zhì)反應(yīng)而導(dǎo)致的肝臟損傷。對乙酰氨基酚(Acetaminophen，APAP)，也被稱為撲熱息痛和N-乙酰對氨基苯酚，是一種臨床廣泛使用的鎮(zhèn)痛藥。在治療劑量<4g/d下，APAP可引起短暫的血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高，特別是在營養(yǎng)不良、肝功能不全、酗酒或服用某些CYP450誘導(dǎo)藥物的人群中，當(dāng)服用過量時，即成人大于4g/d，未成年人大于50-75mg/kg·d時，都可能發(fā)生嚴(yán)重的肝損傷，甚至急性肝功能衰竭(ALF)。據(jù)估計，在歐美國家每年約有2000人經(jīng)歷ALF，其中近50％是由APAP引起的藥物性肝損傷，61％的病例似乎是使用中位劑量，即34g/3d引起的。

血液中的大多數(shù)APAP在肝臟中通過UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)和磺基轉(zhuǎn)移酶(SULT)作用使其與葡糖醛酸和硫酸鹽結(jié)合，形成共軛代謝物以及少量已經(jīng)羥基化和脫乙酰化的代謝物在尿液中排出。在正常情況下，約5-9％的APAP通過不同的途徑經(jīng)歷肝臟代謝，即細(xì)胞色素P450酶(CYP450)，主要是CYP2E1和較小程度的CYP1A2，CYP2A6和CYP3A4代謝，形成高活性的毒性中間代謝產(chǎn)物N-乙酰基-對苯醌亞胺(NAPQI)。然后，谷胱甘肽(GSH)的巰基將NAPQI轉(zhuǎn)化為在尿液中排泄的無害代謝物。然而，當(dāng)APAP過量后II期代謝酶飽和時，過量的NAPQI耗盡GSH，導(dǎo)致NAPQI與細(xì)胞蛋白中巰基的共價結(jié)合，特別是線粒體蛋白。這導(dǎo)致線粒體氧化應(yīng)激和功能障礙，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。NAPQI還干擾線粒體電子傳遞鏈(ETC)的復(fù)雜的復(fù)合物I和II，導(dǎo)致電子從ETC泄漏與氧結(jié)合，從而形成大量超氧自由基，即過氧化氫H2O2和過氧硝酸鹽ONOO-等活性氧(ROS)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和蛋白質(zhì)硝基化，進而產(chǎn)生細(xì)胞毒性。乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)是2011年被FDA批準(zhǔn)用于治療對乙酰氨基酚引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。然而，乙酰半胱氨酸的半衰期短，僅早期治療有效，一般過量使用對乙酰氨基酚8-12h小時內(nèi)使用NAC有較好療效，主要不良反應(yīng)為皮瘆、惡心、嘔吐、發(fā)熱。因此其治療效果并不理想，另一個主要原因是在于對乙酰氨基酚引起肝損傷的機理十分復(fù)雜。鑒于此，研究開發(fā)具有良好治療作用的藥物性肝損傷藥物是非常迫切而必要的。

槲皮素(quercetin,3,3′,4′,5,7-五羥基黃酮)及其衍生物是植物界分布最廣的黃酮類化合物，廣泛存在于植物的花、葉、果實中,也是人類飲食中最主要的生物類黃酮，具有擴張血管降血壓、防治冠心病、防治心肌缺血/再灌注損傷、抗血栓形成等多種功效，除此以外，槲皮素還具有強大的抗氧化的生物學(xué)活性，從而使毒性自由基淬滅，形成共振穩(wěn)定的苯氧基自由基，達(dá)到保護和治療肝臟氧化損傷的效果。作為一種對人體無毒、無三致作用的天然藥物,槲皮素具有良好的體內(nèi)外抗氧化活性,有望應(yīng)用于臨床治療與氧化有關(guān)的系列疾病。鑒于此，本申請的發(fā)明人將提供槲皮素在制備保護和治療對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的藥物性肝損傷為主的藥物性急性肝損傷藥物中的用途。

發(fā)明內(nèi)容