[發明專利]一種治療急性腹瀉的蒙脫石混懸液及其制備方法

有效

• 申請號: 201910203484.2
• 申請日: 2019-03-18
• 公開（公告）號: CN109718201B
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發明（設計）人: 周毅
• 申請（專利權）人: 煙臺市東盛生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K47/14;A61K47/38;A61K33/06;A61P1/12;A61P31/04
• 代理公司: 煙臺上禾知識產權代理事務所(普通合伙) 37234
• 代理人: 劉志毅

本發明屬于藥物制劑技術領域，尤其涉及一種治療急性腹瀉的蒙脫石混懸液及其制備方法。羧甲基纖維素鈉含有鈉陽離子，能與蒙脫石中的一些鈣陽離子交換，可使得部分CMC?Na進入到蒙脫石層間或表面，當CMC?Na濃度與蒙脫石表面可交換的鈣陽離子達到平衡狀態時，起到反絮凝作用，所形成的蒙脫石混懸液沉降體積比合格、穩定，且容易再分散；羥苯甲酯和羥苯丙酯，這兩種抑菌劑在pH＝4?8時均具有抗菌活性，可隨著pH升高給出質子，形成苯酚基的陰離子，抑菌功效會隨pH升高而降低。本發明的組成配方呈現平衡的反絮凝狀態，得到沉降體積比穩定、分散可靠、抑菌效力合格的蒙脫石混懸液。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，尤其涉及一種治療急性腹瀉的蒙脫石混懸液及其制備方法。

背景技術

蒙脫石為硅氧四面體和鋁氧八面體組成的雙八面體層狀結構，結構通式為(K，Na，Ca，Mg)_y(Al，Mg)₂(Si，Al)₄O₁₀(OH)₂·xH2O，其中(K，Na，Ca，Mg)_y為層間可交換陽離子，(Al，Mg)₂為八面體中的陽離子，(Si，Al)₄為四面體中的陽離子，結構中的A1、Mg對Si、Al的隨機取代造成電荷的不平衡，使其具有帶電性和離子交換的特性，被稱為“霉菌毒素吸附之王”，其作用的機制是依靠其均勻分布覆蓋到消化道黏膜，既能夠與黏液糖蛋白相互結合、增加黏液量、改善黏液質量及提高黏液內聚力和彈性、提高腸黏膜屏障對攻擊因子的防御能力，同時又能夠利用蒙脫石離子交換性能對消化道內的細菌、病菌及其產生的毒素起到固定、抑制作用，尤其可吸附大腸埃希菌、霍亂孤菌、空腸彎曲菌、金葡菌、輪狀病毒及膽鹽等，將其固定在腸腔表面，使之失去致病作用，而后隨腸蠕動排出體外，以維護消化道的正常生理功能，起到治療腹瀉的作用。目前市場上有蒙脫石散劑和蒙脫石混懸液兩種劑型。

蒙脫石散劑，作為固體劑型具有便于攜帶、儲存等優點，但其臨床應用具有諸多要求，如果服藥不規范，則療效不佳，存在如下問題：(1)服用時將1袋倒入50mL溫開水中攪勻后服用，首先溫度不宜控制，冷水加入，蒙脫石散很難浸潤，導致分散不均勻；熱水沖服，患者尤其兒童抗拒，且待溫度降低，蒙脫石又沉淀聚集，臨床眾多患者反饋難易吞服，猶如石灰粉一樣，難以下咽；(2)蒙脫石散如未完全分散均勻，會導致蒙脫石在消化道黏膜上分布不均，尤其對于胃炎、結腸炎、腸易激綜合征導致的腹瀉患者，這類病癥患者常常伴有黏膜糜爛和出血，蒙脫石如果在消化道黏膜分布不均勻，會影響療效。

蒙脫石對細菌的吸附主要是化學吸附，對細菌的清除能力決定于蒙脫石的電負性和離子交換量。當然，物理吸附也存在著一定的作用，并且其物理粒徑越小，其比表面積越大；而比表面積越大，其消化道黏膜分布也會越均勻，對消化道黏膜的保護效果自然越好。

與蒙脫石散劑相比，蒙脫石混懸液具有服用劑量準確、粒度較細、服用后可快速均勻分散到人體消化道、效果更好、更容易接受服用(尤其對于兒童)等多種優點。目前臨床上應用的蒙脫石混懸液，存在的問題主要有：

(1)組成中不含有助懸劑，雖然蒙脫石在水中有膨脹、分散的特性，形成帶負電的板塊表面和帶正電的邊緣懸浮物，但是這種懸浮狀態不穩定，從蒙脫石散劑臨床使用加水攪勻后很快出現沉淀這一點就可以得知，僅依靠蒙脫石自身的膨脹，分散特性無法得到有效地保證。

同時，我們采用勻質機對蒙脫石進行多批次粉碎，發現當其粒徑達到D90＝16μm以后，無論延長時間或提高粉碎強度，現有設備均很難再降低蒙脫石粒徑。根據結果發現，不含有助懸劑的蒙脫石混懸液，如果粒徑偏大，其沉降體積比較難達到要求，會帶來再分散性、體內分布不均勻性的風險；如果以降低蒙脫石粒徑方法為主，但以現有的設備很難實現粉碎到10μm左右；另外，現有設備、工藝很難達到每批次、每瓶樣品的均一性，所以僅靠蒙脫石自身的膨脹、分散是無法滿足對混懸劑沉降體積比的要求的。