[發(fā)明專(zhuān)利]使用維生素K1脂肪乳注射液治療凝血功能障礙的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910200165.6
• 申請(qǐng)日: 2019-03-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109758423B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 傅衛(wèi)國(guó);梁慶;王偉
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 西安安健藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/107
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/107;A61K47/44;A61K47/24;A61K47/10;A61K47/12;A61K31/122;A61P7/04;G01N30/02;G01N30/06
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本發(fā)明涉及使用維生素K1脂肪乳注射液治療凝血功能障礙的方法。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及乳劑組合物包含維生素K1、大豆油、磷脂、甘油、水。該乳劑組合物是通過(guò)制備水相、制備油相、制備粗乳、高壓乳化、熱壓滅菌等工藝制備得到的，還包括對(duì)經(jīng)歷熱壓滅菌所得乳劑組合物進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)尤其是雜質(zhì)B檢測(cè)的操作。本發(fā)明還涉及乳劑組合物的制藥用途，用于維生素K缺乏或干擾維生素K活性的藥物干預(yù)導(dǎo)致的凝血因子II、VII、IX和X合成障礙引起的凝血功能障礙的疾病。本發(fā)明還涉及使用HPLC法測(cè)定維生素K1組合物中有關(guān)物質(zhì)尤其是雜質(zhì)B的方法。本發(fā)明乳劑組合物呈現(xiàn)如說(shuō)明書(shū)所述一種或多種技術(shù)效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種脂肪乳注射液，特別是涉及一種含有維生素K1的脂肪乳注射液。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備本發(fā)明所述脂肪乳注射液的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及所制備的維生素K1脂肪乳注射液的用途，尤其是用于維生素K缺乏或干擾維生素K活性的藥物干預(yù)導(dǎo)致的凝血因子II、VII、IX和X合成障礙引起的凝血功能障礙疾病。進(jìn)一步的，本發(fā)明涉及對(duì)所述維生素K1脂肪乳注射液進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)的方法。

背景技術(shù)

維生素K1(Vitamin K1，Phytonadione)是一種黃色至橙色澄清的黏稠液體，無(wú)臭或幾乎無(wú)臭，遇光易分解。維生素K1在三氯甲烷、乙醚或植物油中易溶，在乙醇中略溶，在水中不溶。維生素K1的化學(xué)名稱(chēng)為：2-甲基-3-(3,7,11,15-四甲基-2-十六碳烯基)-1,4-萘二酮的反式和順式異構(gòu)體的混合物，其分子式：C31H46O2，分子量：450.71，結(jié)構(gòu)式為：

目前，2015年版中國(guó)藥典收載了維生素K1(Vitamin K1)的原料藥和注射液，美國(guó)藥典USP40收載了維生素K1(Phytonadione)的原料藥、注射乳劑和片劑。

維生素K1是一種脂溶性維生素，廣泛存在于綠色植物中，以葉綠醌(phylloquinone)的形式存在，也可人工合成。維生素K1最早是從紫苜蓿中提純出來(lái)的黃色油狀液體，并命名為維生素K1，很早人們就利用維生素K1做止血藥。其止血的藥用價(jià)值在20世紀(jì)30年代發(fā)現(xiàn)。丹麥的生化學(xué)家赫立克·達(dá)姆研究雞內(nèi)出血的病癥，他發(fā)現(xiàn)雞在受傷時(shí)出血不止，無(wú)法凝結(jié)，直到食物中加入某種飼料，后來(lái)發(fā)現(xiàn)這種飼料中富含一種可立即止血的物質(zhì)，這種止血的物質(zhì)就是維生素K1。此后維生素K1漸漸地應(yīng)用于各種出血性疾病。經(jīng)多年的基礎(chǔ)研究和臨床使用，維生素K1止血以外的藥理活性逐漸被發(fā)現(xiàn)：治療呼吸道疾病、解痙止痛、防治骨質(zhì)疏松、治療肝炎、美容、抗腫瘤等。其藥理活性確切，毒副作用輕，故廣泛應(yīng)用于臨床，現(xiàn)維生素K1為臨床常用藥物。

維生素K1為維生素K類(lèi)藥，維生素K是肝臟合成因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ所必須的物質(zhì)，維生素K缺乏可引起這些凝血因子合成障礙或異常，臨床可見(jiàn)出血傾向和凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。在臨床上維生素K1可用于維生素K缺乏引起的出血，如梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉等所致出血，香豆素類(lèi)、水楊酸鈉等所致的低凝血酶原血癥，預(yù)防新生兒出血以及長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素所致的體內(nèi)維生素K缺乏。經(jīng)多年的基礎(chǔ)研究和臨床使用，還發(fā)現(xiàn)維生素K1能防治呼吸道疾病、解痙止痛和治療肝炎。另外還和骨質(zhì)疏松及美容有關(guān)。維生素K1藥理活性確切，毒副輕，故廣泛應(yīng)用于臨床，現(xiàn)為臨床常用藥物。

人體不能合成或分泌維生素K1，所需要的維生素K1主要來(lái)源于食物，腸道中的大腸桿菌也可合成維生素K1為人體利用。維生素K1是組成人體血液中凝血酶元的主要成分，可促進(jìn)肝臟制造凝血酶原，組織出血時(shí)，血小板遭到破壞，釋放出凝血活素和鈣離子，凝血酶原可與凝血活素及鈣離子結(jié)合，轉(zhuǎn)變?yōu)槟福缚纱呋獫{中可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄缘睦w維蛋白，達(dá)到止血效果。

維生素K1可解除平滑肌痙攣性收縮，清除氧自由基，并具有類(lèi)激素樣抗炎作用，阻礙組織胺等化學(xué)介質(zhì)的釋放，減輕呼吸道粘膜炎癥，減少滲出，擴(kuò)張血管，改善血運(yùn)，減輕心臟前后負(fù)荷，糾正心衰；興奮呼吸中樞，抑制大腦皮層，改善腦微循環(huán)防止腦水腫，有利于呼吸衰竭糾正，因此可緩解并改善小兒肺炎的臨床癥狀。另外維生素K1可增強(qiáng)某些抗菌素的作用，從而抑制病原菌生長(zhǎng)，對(duì)百日咳亦有較好的療效。