[發明專利]吡唑啉酮山酮素骨架拼接氧化吲哚或苯并呋喃酮類化合物及其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201910199686.4
• 申請日: 2019-03-15
• 公開（公告）號: CN109776556B
• 公開（公告）日: 2022-03-15
• 發明（設計）人: 劉雄利;汪軍鑫;左雄;陳爽;周英;袁偉成
• 申請（專利權）人: 貴州大學
• 主分類號: C07D491/20
• 分類號: C07D491/20;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 貴陽中新專利商標事務所 52100
• 代理人: 李亮;程新敏

本發明公開了一種吡唑啉酮山酮素骨架拼接氧化吲哚或苯并呋喃酮類化合物，該類化合物包含潛在的生物活性山酮素骨架、螺環吡唑啉酮骨架和螺環氧化吲哚或螺環苯并呋喃酮骨架，可以為生物活性篩選提供化合物源，對藥物的篩選和制藥行業具有重要的應用價值。本發明操作簡單易行，原料合成便宜易得，可以在各種有機溶劑中進行，也具有較好的空氣穩定性，適用性廣，對于各種取代基都有很好的兼容性。且該類骨架化合物對人白血病細胞(K562)具有腫瘤生長抑制活性作用。

技術領域

本發明涉及化學技術和藥學技術領域，尤其是一種吡唑啉酮山酮素骨架拼接氧化吲哚或苯并呋喃酮類化合物及其制備方法及應用。

背景技術

根據藥物設計的活性骨架拼接和遷越原理，把兩個或多個具有生物活性骨架拼接成一個潛在生物活性的多骨架分子在有機化學和醫藥化學中是極其重要的研究領域。(1)山酮素骨架也普遍存在天然產物和藥物分子中。例如:天然產物分子Ergochrome DD，Diversonol，Desoxydiversonol，Applanatin B和Isocochlioquinone A共享一個山酮素分子單元，這些化合物在解除病痛、經濟發展中起著重大作用。(2)螺環吡唑啉酮廣泛存在天然產物和合成藥物分子中，吸引了許多化學工作者及醫藥化學團隊的廣泛關注，例如附圖8中，天然產物或活性小分子螺環吡唑啉酮phosphodiesterase inhibitor和anti-inflammatory agent表現明顯的生物活性。(3)螺六元碳環氧化吲哚廣泛存在天然產物和合成藥物分子中，例如附圖8中，天然產物或活性小分子螺六元碳環氧化吲哚Satavaptan和progesterone receptor agonist II表現明顯的生物活性。(4)螺六元碳環苯并呋喃酮化合物也廣泛存在天然產物和合成藥物分子中，例如附圖8中，天然產物或活性小分子螺六元碳環苯并呋喃酮rosmadial和ferrubietolide表現明顯的生物活性。

鑒于山酮素骨架、螺環吡唑啉酮、螺六元碳環氧化吲哚骨架和螺六元碳環苯并呋喃酮具有潛在的生物活性。因此，把螺六元碳環氧化吲哚骨架或螺六元碳環苯并呋喃酮拼接到吡唑啉酮山酮素骨架，合成一系列新的潛在多活性官能團的吡唑啉酮山酮素骨架拼接氧化吲哚或苯并呋喃酮類化合物，可以為生物活性篩選提供化合物源，對藥物的篩選和制藥行業具有重要的應用價值(如圖8所示)。

發明內容

本發明的目的是：提供一種吡唑啉酮山酮素骨架拼接氧化吲哚或苯并呋喃酮類化合物及其制備方法與應用，它是一類重要的醫藥中間體類似物和藥物分子類似物，對藥物篩選和制藥行業具有重要的應用價值，且其合成方法非常經濟簡便。

本發明還發現該類化合物在制備防治腫瘤疾病藥物中的應用。

本發明是這樣實現的：一種吡唑啉酮山酮素骨架拼接氧化吲哚或苯并呋喃酮類化合物，該化合物具有如下通式(Ⅰ)的結構：

式中，R¹為甲基或異丙基或氟或氫；R²為甲基或氟或氯或溴或氫；X為氮取代或氧取代。

吡唑啉酮山酮素骨架拼接氧化吲哚或苯并呋喃酮類化合物的制備方法，將各種取代的雙功能吡唑啉酮-色酮合成子、各種取代的3-烯氧化吲哚或3-烯苯并呋喃酮在有機溶劑中，在有機小分子催化劑作用下，進行Michael/Michael環加成反應，獲得吡唑啉酮山酮素骨架拼接氧化吲哚或苯并呋喃酮類化合物3或5。

合成路線舉例如下：

其中合成路線中的化合物，其取代基滿足R¹為甲基或異丙基或氟或氫；R²為甲基或氟或氯或溴或氫；X為氮取代或氧取代。

反應機理舉例如下：

所述的有機溶劑為乙腈、甲苯、二氯甲烷、或氯仿。