[發明專利]一種高選擇性5-溴-2-氯苯甲酸的制備方法

有效

• 申請號: 201910199368.8
• 申請日: 2019-03-15
• 公開（公告）號: CN110002989B
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發明（設計）人: 劉振強;王鵬;劉新元;梁丙辰;王宇棟;曹曉倩;劉東娜
• 申請（專利權）人: 河北合佳醫藥科技集團股份有限公司
• 主分類號: C07C51/363
• 分類號: C07C51/363;C07C63/70
• 代理公司: 石家莊輕拓知識產權代理事務所(普通合伙) 13128
• 代理人: 侯迎新

本發明公開了一種5?溴?2?氯苯甲酸的制備方法，屬于有機合成技術領域。制備方法以2?氯苯甲酸為原料，在NBS/硫酸體系中進行單溴化反應制備5?溴?2?氯苯甲酸，反應過程中加入抑制4?溴?2?氯苯甲酸產生的催化劑。本發明工藝簡單、原料廉價易得、成本低、收率高，反應后僅一次精制就得到高純度5?溴?2?氯苯甲酸產品；催化劑可有效抑制4?溴?2?氯苯甲酸等雜質的產生，所得產品雜質含量少。

技術領域

本發明涉及5-溴-2-氯苯甲酸的制備方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術

SGLT-2抑制劑是新一代的糖尿病藥物，它通過抑制腎臟中的葡萄糖的重吸收而控制血糖，作用機制獨特，不依賴于β細胞的功能異常或胰島素抵抗的程度，效果也不會隨著β細胞功能的衰竭或嚴重胰島素抵抗而下降，不會產生傳統藥物帶來的不良反應，并具備多種臨床優勢，尤其在臨床上顯示出降低心血管風險的優勢。5-溴-2-氯苯甲酸是合成新型抗糖尿病藥物SGLT-2抑制劑的共用的關鍵中間體，現有技術中5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法有以下幾種：

以5-溴-2-氯三氟甲苯為起始原料，在硫酸中水解制備得到5-溴-2-氯苯甲酸，并用甲苯結晶純化。如專利CN1740135A所述，該路線產生大量的含氟廢水，且采用的原料成本較高，不適宜用于工業化生產。

專利CN108250060A中介紹了采用水楊酸為起始原料，經過溴化再氯化制備5-溴-2-氯苯甲酸的合成路線。此路線反應時間較長，收率及純度較低。合成路線如下式所示：

采用2-氯三氯甲苯為起始原料，先溴化再水解制備得到5-溴-2-氯苯甲酸。如專利CN105622382A、CN107162894A所述，此路線合成比較繁瑣，處理成本較高，其原料2-氯三氯甲苯市場價格較高，提高了生產成本，不利于工業化生產。

以2-氯苯甲酸為起始原料，經溴化直接制備得到5-溴-2-氯苯甲酸，該路線原料易得，工藝過程簡單，技術的關鍵在于溴代產品選擇性和雜質的控制。CN107954852A中描述采用高碘酸鈉溶液為溴代試劑完成了該工藝，但后期產生了大量含碘廢水，處理難度大，同時采用高碘酸鈉提高了生產成本，不宜工業化生產；專利CN104744227A報道了在NBS（N-溴代丁二酰亞胺）/硫酸體系中進行單溴化反應得到5-溴-2-氯苯甲酸的方法，該方法反應過程簡單，原料易得，并提高了2-氯苯甲酸的溴代過程的選擇性，但5-溴-2-氯苯甲酸的選擇性一般只有60~70%，并且仍然有10%左右的4-溴-2-氯苯甲酸雜質的生成，該雜質與產品極性相近，難以通過常規方式去除，往往多次重結晶后才能獲得理想純度的產品，導致產品收率過低，影響了生產應用。其合成路線如下式所示：

發明內容

針對現有技術中存在的技術問題，本發明提供了一種5-溴-2-氯苯甲酸的制備方法，本發明工藝簡單、原料廉價易得、成本低、收率高，反應后僅一次精制就得到高純度5-溴-2-氯苯甲酸產品；催化劑可有效抑制4-溴-2-氯苯甲酸等雜質的產生，所得產品雜質含量少。

一種5-溴-2-氯苯甲酸的制備方法，其特征在于：以2-氯苯甲酸為原料，在NBS/硫酸體系中進行單溴化反應制備5-溴-2-氯苯甲酸，反應過程中加入抑制4-溴-2-氯苯甲酸產生的催化劑。

催化劑為含硫并具有還原性的鹽類，如硫化鈉、亞硫酸鈉和/或硫化鉀。

2-氯苯甲酸、NBS與催化劑的摩爾比為1:（0.5-1.5）：（0.2-1.0）。

反應溫度為10-50℃，反應至完全。

反應結束后將粗品重結晶，重結晶所用試劑為水、甲醇、乙醇、乙酸和/或異丙醇。

NBS為N-溴代丁二酰亞胺。

本發明的有益效果在于：