[發明專利]一種靶向原肌球蛋白激酶TRK融合蛋白的PET探針及其合成與應用

有效

• 申請號: 201910198843.X
• 申請日: 2019-03-15
• 公開（公告）號: CN109942582B
• 公開（公告）日: 2020-12-01
• 發明（設計）人: 唐德偉;黃鋼;黃辰;吳星宇;俞美岑;李妍嬌
• 申請（專利權）人: 上海健康醫學院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K51/04
• 代理公司: 上海科盛知識產權代理有限公司 31225
• 代理人: 褚明偉

本發明涉及一種靶向原肌球蛋白激酶TRK融合蛋白的PET探針及其合成與應用。PET探針，其分子結構如下：與現有技術相比，本發明研發出了新型的TRK PET探針，具有TRK特異性，用于探測TRK融合蛋白在腫瘤組織中的表達，從而為臨床檢查提供可靠的診斷與分子表型的數據。

技術領域

本發明屬于探針合成技術領域，尤其是涉及一種靶向原肌球蛋白激酶TRK融合蛋白的PET探針及其合成與應用。

背景技術

原肌球蛋白受體激酶((tropomyosin receptor kinase，簡稱Trk)是一類酪氨酸激酶受體，主要由NTRK基因編碼。Trk受體分為TrkA(分子量140kD)、TrkB(145kD)和TrkC(145kD)。原肌球蛋白是一類膜蛋白受體，主要包括膜外配體結合區，跨膜區與膜內ATP結合區。TrkA、TrkB、TrkC的膜外接合區展現了高度的相似性。Trk在中樞神經系統與外周神經系統的生理、發育及功能中發揮著重要的作用。正常的Trk受體通過與結合膜外配體結合后，形成二聚體并引起膜內激酶區的磷酸化與活化，從而引發下游信號通路的激活，進而促進細胞的增殖與分化。NTRK基因重排與融合是在多種癌癥中常見的現象，廣泛存在于多種癌癥中(如直腸癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、膠質瘤、星型細胞瘤、嬰兒纖維肉瘤、甲狀腺癌、胃腸道間質瘤等)，并編碼了多種原激球蛋白激酶Trk融合蛋白。這些融合蛋白能夠在沒有配體的情況下，激活下游的通路并促進腫瘤的形成與細胞增殖。因此，Trk融合蛋白也成為了癌癥領域光譜的藥物靶點及診斷標志物。目前為止，臨床上運用的檢測NTRK融合的技術手段主要包括NGS測序，FISH以及IHC。

發明內容

本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種靶向原肌球蛋白激酶TRK融合蛋白的PET探針及其合成與應用。

在本發明中，將現有的新型臨床藥物Larotrectinib進行放射性標記，從而研發出新型的TRK PET探針，以用于臨床及臨床前的診斷與療效評估。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：

一種靶向原肌球蛋白激酶TRK融合蛋白的PET探針，其分子結構如下：

一種所述PET探針的小分子前體，其分子結構如下：

所述PET探針的合成方法，包括以下步驟：

將化合物11溶于無水DMSO中，加入K₂₂₂與碳酸鉀，然后加入18F(111GBq)，進行反應，然后加入HCl，反應，反應后進行純化分離，得到所述PET探針；

所述化合物11分子結構如下：

所述化合物11是通過以下方法合成得到的：

將化合物9加入到CHCl₃中，并加入Oxone與TFA，攪拌反應后，進行減壓濃縮，將濃縮產物加入到溶有6,10-dioxaspiro[4.5]decane-7,9-dione的EtOH中，室溫下發應后，等反應結束后，進行手性拆分得到終化合物11；

所述化合物9分子結構如下：

所述化合物9是通過以下方法合成得到的：

將化合物8、TFA加入到DCM中，在冰浴的條件下加入acetyl chloride，進行反應，反應結束后，進行純化得到化合物9；

所述化合物8分子結構如下：

所述化合物8是通過以下方法合成得到的：