[發明專利]一種核黃素衍生物在磁共振成像中的應用

有效

• 申請號: 201910198077.7
• 申請日: 2019-03-15
• 公開（公告）號: CN111686262B
• 公開（公告）日: 2023-03-31
• 發明（設計）人: 周欣;張肖肖;袁亞平;婁昕;郭茜旎;孫獻平
• 申請（專利權）人: 中國科學院武漢物理與數學研究所
• 主分類號: A61K49/06
• 分類號: A61K49/06
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所(普通合伙) 42001
• 代理人: 王敏鋒

本發明公開了一種核黃素核黃素?5?磷酸或黃素腺嘌呤二核苷酸化合物為造影劑在磁共振成像中的應用，針對磁共振成像靈敏度較低并且不具有靶向性導致臨床觀測正常組織和病變部位的對比不明顯、診斷困難，以及含重金屬離子造影劑易加重病人肝腎代謝負擔等問題，本發明通過核黃素核黃素?5?磷酸或黃素腺嘌呤二核苷酸化合物，利用化學交換飽和轉移磁共振成像技術探測核黃素核黃素?5?磷酸或黃素腺嘌呤二核苷酸化合物的信號，最終達到對腫瘤組織進行特異性成像，提高磁共振成像的靈敏度，具有實用意義和臨床價值。

技術領域

本發明屬于磁共振造影劑及其生物環境檢測技術領域，具體涉及一種核黃素-5-磷酸或黃素腺嘌呤二核苷酸化合物造影劑及其在磁共振成像中的應用。

背景技術

磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)方法具有較高的空間分辨率、無輻射損傷的安全性等特性，已經廣泛的應用于臨床醫學診斷中。對于磁共振靈敏度較低導致臨床發現某些不同組織或腫瘤組織的對比不明顯、診斷困難等問題，目前臨床用的造影劑主要通過改變組織局部弛豫特性，提高成像對比度，從而提高診斷的準確性。這類造影劑往往需要使用高劑量的重金屬離子，例如，釓離子(gadolinium ions，Gd³⁺)，鐵離子(Ironions，Fe³⁺)，錳離子(Manganeseions，Mn³⁺)等，而重金屬離子的介入會加重病人肝腎代謝負擔，尤其不適用于肝腎功能障礙的病人。因此，迫切需要發展一種無金屬離子的造影劑。

化學交換飽和轉移(Chemical exchange saturation transfer,CEST)是一類新型的MRI成像機制(J.Magn.Reson.2000,143,79–87)。其成像原理是利用選擇性的飽和脈沖對特定化學位移的可交換質子進行預飽和，隨著被飽和的質子與周圍的水質子之間的化學交換，飽和轉移到自由水上從而降低自由水的信號強度，因此通過檢測水的信號變化可間接反映這種物質的信息。與目前臨床使用的T1，T2造影劑相比，CEST成像不需要借助于順磁性的Gd³⁺、Fe³⁺或者Mn³⁺等重金屬離子，只需要抗磁性的可交換質子就可以實現磁共振成像。一些分子，例如糖蛋白(Nat.Comm.2015,6,6719)，葡萄糖(Magn.Reson.Med.2012,68,1764–1773)，糖原(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2007,104,4359–4364)，肌醇(J.Neurosci.Methods2013,212,87–93)，谷氨酸(Nat.Med.2012,18,302–306)，多肽(Magn.Reson.Med.2008,60,803–812)等都含有大量的可交換質子，均可以用于CEST成像。這些分子上可交換質子的磁共振信號都處于0～4ppm內，探測這一區域內的信號通常會遇到強烈的背景信號的干擾。胸腺核苷酸衍生物也有著很好的交換速率和化學位移(5ppm)，并且在不損失特異性的情況下能實現對小鼠腦內單純皰疹病毒1型胸苷激酶(herpes simplex virus type-1thymidinekinase，HSV)突變基因的檢測(J.Am.Chem.Soc.2013,135,1617–1624)。碘比醇中含有可交換的酰胺質子，其磁共振信號在5.6ppm，并且對酸很敏感?；谶@一性質發展的碘比醇比例CEST方法可以來測量pH值，并用于腎損傷模型的磁共振成像(Magn.Reson.Med.2005，53，830–834；J.Am.Chem.Soc.2014,136,14333-14336)。水楊酸也可以作為造影劑實現對腎臟進行成像，其磁共振信號在相對于水低場9.3ppm處，遠離了水和其它內源性質子信號區域，提高了MRI的信噪比和靈敏度(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,8116–8119)。目前在這一研究領域，大部分可交換質子都位于0-4ppm以內，并且不具有特異性，不能對病變部位進行特異性的成像。本專利報道一種新型的核磁共振造影劑，采用臨床批準的維生素藥物核黃素-5-磷酸和黃素腺嘌呤二核苷酸，實現對表達過的核黃素受體的活體檢測。

發明內容