[發明專利]一種草烏甲素E晶型及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201910197746.9
• 申請日: 2019-03-15
• 公開（公告）號: CN109824595B
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發明（設計）人: 吳瓊粉;李彪
• 申請（專利權）人: 云南昊邦制藥有限公司
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22;A61P29/00;A61P19/02;A61P35/00;A61P21/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 劉偉;趙青朵

本發明涉及藥物化學領域，本發明公開了草烏甲素E晶型以及草烏甲素E晶型的制備方法。本發明所述晶型使用Cu?Kα射線測量得到的X?射線粉末衍射譜圖如圖1所示。所述草烏甲素E晶型的制備為向草烏甲素中加入醇與水的混合溶液中，攪拌得到懸浮固體，離心收集固體；所述醇為甲醇、乙醇或正丁醇。制備工藝過程簡單，且獲得的晶型純度高，經XRD、DSC、TGA、¹HNMR的表征，確定為E晶型。所得草烏甲素晶體，為無水晶型，經穩定性試驗結果表明該晶體對光、濕、熱穩定性良好。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種草烏甲素E晶型及其制備方法與應用。

背景技術

草烏甲素化學名稱為(1α，6α，14α，16β)四氫-8，13，14-三醇-20-乙基-1，6，16-三甲氧基-4-甲氧甲基-8-乙酰氧基-14-(4＇-對甲氧基苯甲酯)-烏頭烷。它是從毛莨科烏頭屬植物——長喙烏頭(Aconitum georgei Comber)塊根中提取、分離出的一種二萜雙酯類生物堿，定名為粗莖烏頭堿(Crassicauline A)，后來更名為草烏甲素(Bulleyaconitine A，T2)，屬于植物物種中的已知天然化合物，結構式如下：

目前草烏甲素制劑臨床上廣泛用于治療類風濕關節炎(RA)、骨關節炎、肌纖維炎、頸肩痛、腰腿痛、癌性疼痛以及各種原因導致的慢性疼痛。

藥物多晶型是藥品研發中的常見現象，是影響藥品質量的重要因素。晶型不同的同一藥物在外觀、溶解度、熔點、溶出度和生物有效性等方面有差別，甚至可能會有顯著的不同，因而，會影響藥物的穩定性、生物利用度及療效等。而且藥物的晶型還會影響藥物的藥用制劑的質量、在人體的吸收行為，并最終影響該制劑在人體中產生的治療效果和副作用的獲益比。隨著草烏甲素的研究深入，開展草烏甲素晶型、理化性質等研究對于草烏甲素藥效、質量、用藥安全的評價意義重大。申請號為201710423005.9的中國專利公開了將草烏甲素用C1-4的有機溶劑溶解，得到的草烏甲素溶液滴加至水中，邊加邊攪拌，加畢，抽濾，濾餅干燥制得無定形草烏甲素。目前還沒關于結晶態草烏甲素的相關報道。

發明內容

有鑒于此，本發明目的是提供草烏甲素的新晶型及其制備方法。

本發明的一個目的是通過晶體學的方法，研究、發現并提供了草烏甲素的結晶形式E晶型。

本發明采用國際上公認的X-射線粉末衍射法(XRPD)來研究和表征草烏甲素的結晶形式。測定條件與方法：Cu/K-alpha1(靶)，45KV-40mA(工作電壓與電流)，2θ＝3-40(掃描范圍)，每步掃描時間(s)為17.8-46.7，掃描步長(2θ)為0.0167-0.0263，

本發明提供的基本上純凈的E晶型，其X-射線粉末衍射圖如圖1所示，其X射線粉末衍射圖在2θ值為7.8±0.2，9.4±0.2，11.5±0.2，12.4±0.2，13.2±0.2，13.8±0.2，14.8±0.2，16.6±0.2，18.8±0.2，19.3±0.2，22.1±0.2，33.6±0.2處有明顯的特征吸收峰。

本發明還采用熱重分析法來研究和表征草烏甲素E晶型。檢測條件為：從室溫開始，升溫梯度：以10℃/min的速度升溫至400℃，保護氣體為氮氣。

本發明提供的基本上純凈的草烏甲素E晶型，其熱重分析曲線如圖2所示，其具有如下特性：當溫度升至150℃時，樣品失重為0.3％，。

本發明還采用差示掃描量熱分析法來研究和表征草烏甲素E晶型。檢測方法為從25℃開始，升溫梯度：以10℃/min的速度升溫至280℃，保護氣體為氮氣。

本發明提供的基本上純凈的草烏甲素E晶型，其差示掃描量熱分析曲線如圖2所示，其具有如下特性：熱吸峰為160-164℃。