[發明專利]宋果靈衍生物及其藥物組合物和用途

有效

• 申請號: 201910183030.3
• 申請日: 2019-03-12
• 公開（公告）號: CN109824594B
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 郭銳華;王江茗;喬武;吳文惠
• 申請（專利權）人: 上海海洋大學
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22;A61K31/439;A61P3/04;A61P3/10;A61P9/00;A61P25/18
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 胡永宏

本發明公開了宋果靈衍生物及其藥物組合物和用途，宋果靈衍生物(1?17)或其藥學上可接受的鹽或溶劑化合物如下式所示：還包括其或以其為活性成分的藥物組合物在制備(ⅰ)治療II型糖尿病、肥胖、心血管疾病和精神疾病藥物或(ⅱ)B型G蛋白偶聯受體拮抗劑藥物中的用途，通過抑制B型G蛋白偶聯受體實現，針對現在臨床治療II型糖尿病藥物僅能對癥治療無法對因治療的問題，本發明的宋果靈衍生物(1?17)、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化合物用于制備治療II型糖尿病藥物或B型G蛋白偶聯受體抑制劑藥物，臨床效率高且毒副作用較小。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體地說，涉及宋果靈衍生物及其藥物組合物，以及在制備治療II型糖尿病、肥胖、心血管疾病和精神疾病藥物、或B型G蛋白偶聯受體拮抗劑藥物中的用途。

背景技術

G蛋白偶聯受體(GPCRs)是膜受體中最大的家族，在人類基因組中約有800個被分類標注的GPCRs。其中包括許多不同的信號轉導受體。GPCRs能結合細胞周圍的化學物質，并激活一系列信號通路，引起細胞內部狀態的改變。GPCRs參與調節許多的人體功能，例如視覺、嗅覺、味覺、行為、免疫和神經系統。GPCRs是藥物的主要靶標之一，約40％-50％的藥物通過與GPCRs結合而發揮藥效。因此，GPCRs被認為在新的治療藥物中具有廣泛的潛在應用。B型G蛋白偶聯受體，又稱類分泌G蛋白偶聯受體，是結合生理上重要的肽激素來傳遞下游細胞信號的肽受體。在結構上，B型G蛋白偶聯受體是由120-160個殘基的胞外N端結構域(ECD)和310-420個殘基的7個跨膜結構域(TMD)所組成。B型G蛋白偶聯受體是治療多種人類疾病的重要藥物靶點，包括II型糖尿病、肥胖、心血管疾病和精神疾病，但是針對該類G蛋白偶聯受體的小分子藥物在市場上仍未出現。

II型糖尿病，又稱成人發病型糖尿病或非胰島素依賴糖尿病，約占患糖尿病總人數的90％，是嚴重危害人類健康的疾病之一。與1型糖尿病患者不同的是，II型糖尿病患者所產生的胰島素功能并非完全喪失，而是因胰島素敏感性下降或是胰島素抵抗而導致體內胰島素含量總體處于相對缺乏的狀態，因此需要通過外界干預來刺激胰島素分泌或者直接注射胰島素。其發病機制為肝糖原分泌過剩、胰島素抵抗和胰島β細胞的功能性障礙。近幾年來，II型糖尿病的發病率和死亡率均居高不下，已形成了國際醫藥界的一個熱點與難點問題。目前主要的治療方法主要是在調節糖代謝的通路從而刺激胰島素的分泌，從而降低患者血糖。現在主流的降糖藥物有促胰島素分泌劑(格列本脲、瑞格列奈等)、二甲雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖等)等，但是這些藥物只能對癥治療，仍缺乏治療II型糖尿病的藥物。

綜上所述，治療II型糖尿病藥物有非常大的市場需求，但是現在臨床應用治療II型糖尿病的藥物僅能對癥治療無法對因治療，因此開發出臨床效率高且毒副作用較小的新一代治療II型糖尿病的藥物將具有很強的市場競爭力和市場前景。現有技術中沒有宋果靈衍生物(1-17)作為有效成分的藥物組合物的報道，也沒有其作為B型G蛋白偶聯受體抑制劑在藥物組合物應用及在制備治療II型糖尿病、肥胖、心血管疾病和精神疾病等疾病的藥物中的報道。

發明內容

本發明的主要目的在于提供宋果靈衍生物(1-17)。

本發明的另一目的在于提供包括上述宋果靈衍生物(1-17)作為活性成分的藥物組合物。

本發明的再一目的還在于提供上述宋果靈衍生物(1-17)、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化合物或者上述藥物組合物在制備治療II型糖尿病、肥胖、心血管疾病和精神疾病藥物、或B型G蛋白偶聯受體抑制劑藥物中的用途。

為實現上述發明目的，本發明采用如下技術方案：

第一方面，式(Ⅰ)宋果靈式(II)所示的衍生物(1-17)，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化合物：