[發明專利]一種藥物洗脫支架藥物緩釋模擬及優化方法

在審

• 申請號: 201910178807.7
• 申請日: 2019-03-11
• 公開（公告）號: CN109753764A
• 公開（公告）日: 2019-05-14
• 發明（設計）人: 李紅霞;賈永鑫;趙丹陽;趙英良;王敏杰
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: G06F17/50
• 分類號: G06F17/50
• 代理公司: 大連理工大學專利中心 21200
• 代理人: 關慧貞

1.一種藥物洗脫支架藥物緩釋模擬及優化方法，其特征是，藥物洗脫支架藥物緩釋模擬方法是用一個直或彎曲矩形來表示血管域，用n_i個正方形或圓形或多邊形來表示載藥涂層支架，n_i＝1～20，建立藥物洗脫支架藥物緩釋過程的二維簡化模型；支架支撐單元的尺寸、聚合物涂層厚度和支架間距根據所設計的支架尺寸參數選定；支架支撐單元的全部或部分嵌入在血管壁內，包括支架的幾何、涂層和其周圍組織的生物特性都認為是沿軸向對稱的；因此，問題域簡化為二維對稱域；其中，將直或彎曲矩形所表示的血管壁進行多層分化為內膜層、內彈性薄膜層、中間層、外彈性薄膜層和外膜層，并且所有區域都假設為各向同性或各向異性的多孔介質；

在簡化模型中，支架涂層藥物緩釋過程為植入在血管腔內的支架受到血流的洗脫作用，會使涂層中的藥物溶解進而釋放到周圍介質；但由于藥物溶解后的擴散過程通常比溶解本身慢得多，因此忽略藥物在涂層中的自溶解階段，假定涂層中的藥物完全溶解為液相，藥物在涂層中的釋放過程采用擴散方程來控制：

其中，C_C-涂層中的藥物濃度，D_C-涂層中藥物的有效擴散系數；

由于血管壁的多孔結構和血管壁內外存在生理滲透壓差的作用，血流中液態部分，即血漿會滲透進入到血管壁中，使得從涂層釋放出的藥物在血管壁內傳遞過程中產生對流現象；在血管壁中間層中的藥物會通過代謝過程與平滑肌細胞表面的受體發生反應，從而起到抗炎、抗增生的作用；在平滑肌細胞表面的低密度脂蛋白的反應速率近似看作是一階的，因此藥物在血管壁中間層的傳遞過程采用平均體積對流擴散方程來控制：

其中，C₁-血管壁中間層的藥物濃度，β-一階反應速率系數，ν₁-血漿在中間層的滲流速度，D₁-藥物在中間層的有效擴散系數，γ₁-阻礙系數，表述血管壁中藥物分子和孔隙間的摩擦影響；

采用同樣的分析方法，藥物在血管壁外膜層和血管腔內的傳遞采用對流-擴散方程進行控制：

其中，C₂、C_b-分別是外膜層和血管腔中的藥物濃度，D₂、D_b-分別是外膜層和血管腔中藥物的有效擴散系數，γ₂-血管壁外膜層的阻礙系數，ν₂-外膜層中血漿的滲流速度，ν_b-血管腔內的血流速度；

血流被看作均勻的、等溫的、不可壓縮的牛頓流體或可壓縮的非牛頓流體；血液在血管腔內的流動可以采用納維斯托克斯方程和連續性方程進行控制；對于血漿的滲透作用，假設血管壁組織是各向同性且具有均勻滲透性的多孔介質；因此，血漿的滲透過程采用達西方程來控制：

其中，μ_b-血液的動力粘度，ν_b-血液的流動速度，p-壓力，μ_p-血漿的動力粘度，ν_w-血漿的滲透速度，K_w-對應血管壁的達西滲透率，ΔP_w-血管壁穩態滲透壓，ΔP_w＝P_b-P_e，P_b-血管腔內血流的平均壓力，P_e-血管壁外壁的壓力；

假設各組織層間的接觸邊界上藥物濃度連續，并且通量連續，控制條件如下：

J_c·n_c＝-J_b·n_b,C′_C＝C_b on Γ_C,b

J_c·n_c＝-J₁·n₁,C′_C＝C′₁ on Γ_C,M

J₁·n₁＝-J_b·n_b,C′₁＝C_b on Γ_M,b

J₁·n₁＝-J₂·n₂,C′₁＝C′₂ on Γ_M,Ad

這里，

i＝C、b、1、2分別代表涂層、血流、中間層及外膜層；

采用有限元軟件進行模擬仿真分析，涂層和血管壁中的有限元網格采用自由三角形網格或自由四邊形網格。

2.依據權利要求1所述的一種藥物洗脫支架藥物緩釋模擬方法，其特征是，該方法采用基于Kriging代理模型進行優化設計方法，分別對載藥涂層的初始載藥濃度、涂層厚度、聚合物降解速率參數進行優化設計；Kriging代理模型用來建立藥物釋放有效作用時間與涂層屬性參數之間的近似函數關系，優化拉丁超立方取樣方法用來在設計空間內抽取初始樣本點；EI期望函數用來平衡局部和全局搜索，有利于找到全局最優解，使得優化后的藥物洗脫支架的綜合性能得到改善；該優化算法操作流程如下：

步驟一：首先定義優化問題，即定義設計目標、設計變量和約束條件；這里設計目標為血管壁中藥物的有效濃度時間，設計變量為涂層的厚度、涂層材料的降解速率系數以及涂層載藥的初始濃度；約束條件為支架涂層所釋藥物在血管壁中的濃度大于藥物有效作用濃度并且小于細胞毒性濃度；

步驟二：通過優化拉丁超立方取樣方法獲取初始樣本點，并通過有限元分析計算每個設計樣本點，得出每個樣本點的響應值，即藥物的有效作用時間；

假定要在由涂層的厚度、涂層材料的降解速率系數以及涂層載藥的初始濃度這三個參數的取值范圍所構成的設計空間中抽取n個樣本點，則取樣的具體方法如下：

(1)將每個設計變量的取值區間分成等長度的n個小區間；

(2)在每個設計變量的每個小區間內隨機抽取一個點；

(3)再對每個設計變量，從第二步中抽取的點中隨機抽取一個點，并將它們組成向量；

步驟三：基于樣本點信息，采用Kriging代理模型來構建設計目標和設計變量之間近似的函數關系；

Kriging代理模型是一種具有“統計性”的近似技術，包含了回歸部分和非參數部分；其中，回歸部分通常是由多項式組成，非參數部分則由隨機分布組成；所以，給定訓練樣本和對應的響應Kriging代理模型可表示為：

式中，β為回歸系數，f(x)為x的回歸多項式，回歸多項式由給定的訓練樣本及其響應值來確定，通常為一階或二階多項式，它在整個設計空間下提供對全局的近似模擬；z(x)為隨機分布的誤差，提供對局部偏差的近似模擬，具有如下統計特性：

式中，x_i、x_j-訓練樣本中的任意兩個樣本點，R(θ,x_i,x_j)-帶有參數θ的相關函數，表征訓練樣本點之間的空間相關性；相關函數R(θ,x_i,x_j)的一般形式有：

式中，n-設計變量的數目，x^k_i、x^k_j-樣本點x_i、x_j的第k個分量，參數θ_k-相關性參數；R_k(θ_k,d_k)有多種形式，常用的有以下幾種形式：

當樣本點之間的距離比較小時，LIN、EXP和SPHERICAL呈現線性關系，所以適合用來分析線性問題；GAUSS、CUBIC和SPLINE呈現拋物線關系，因此，比較適合分析連續可微問題；其中，高斯(GAUSS)函數是應用效果最好的，所以選用它作為相關函數，形式為：

在式(7)的基礎上，任意一個待測點x^*的預測響應值可由已知訓練樣本的響應值Y的線性組合來表達：

則預測響應值與實際響應值的誤差為：

將式(7)代入到式(13)得：

其中，此外，為了保證模擬的無偏性，誤差的均值應該為0，即：

可得：F^Tc-f(x^*)＝0；則式(14)的預測方差為：

根據式(8)，可得上式為：

其中，

此式代表待測樣本點x^*和各樣本點之間的空間相關性；通過最小化待測點的預測方差來確定方差系數c，優化模型為：

利用Lagrangian乘子法，得到：

則關于c的梯度：

對其取駐值則有：

得出：

此時，通過Lagrangian乘子法得到了c的表達式，然后將表達式代入到式(12)和(13)中，即可得到待測點x^*的預測響應值：

利用回歸問題的廣義最小二乘估計可得：

β^*＝(F^TR^-1F)^-1F^TR^-1Y (26)

將式(26)代入到式(25)中，同時考慮該回歸問題的余量表達式Rγ^*＝Y-Fβ^*可得到

因為矩陣F、R和向量Y是通過已知的樣本點集合X得到的，與待測點x^*無關，所以，β^*、γ^*與待測點x^*無關；故如果能得到f(x^*)和r(x^*)，則就能求出待測點x^*的預測響應值；

步驟四：選擇樣本點中響應值最小的點作為優化程序執行的初始點，并選擇優化算法來獲得基于EI函數的最優設計，其中EI函數主要用來平衡局部和全局搜索，防止得到局部最優解；

期望提高(Expected Improvement,EI)主要是指計算一個指定點響應值目標提高的概率；而最大化期望提高則是一種加點方式，它是基于預測值和預測方差加權的方式進行加點；在樣本空間中，對于任意一點x都有響應值y(x)與其對應，y(x)是未知的，但是可以通過Kriging代理模型預測出其響應值和均方差σ²(x)；假定當前為止最優設計的響應值為Y_min，則任意一點x對應的響應值目標的提高為I(x)＝Y_min-y(x)，它服從正態分布，其概率密度函數為：

故y(x)對應目標提高的期望值為

分部積分可得：

式中：Φ和φ分別為正則化概率分布函數和概率密度函數；

步驟五：采用最大化期望加點準則，收斂標準為：

式中，Y_max和Y_min分別是樣本點中最大和最小的響應值，ε₁-給定的收斂精度；

其次，為保證Kriging代理模型建模的準確性，Kriging的預測值要收斂于有限元軟件的實際計算值，即

式中，f(x_k)-通過有限元軟件實際計算得到的第k步響應值，-Kriging在第k步的預測值，ε₂-給定的收斂精度；

若，最后兩次的迭代結果：

|f(x_k)-f(x_k-1)|≤ε₃ (33)

式中，f(x_k)和f(x_k-1)分別是前后兩次迭代的響應值，ε₃是給定的收斂精度；

檢查收斂條件，當不滿足收斂條件時，將改進的設計點x_k加入到樣本中，重復以上步驟，直至滿足收斂條件；

當滿足收斂條件時，優化程序停止，從而得出達到最優設計目標的設計變量值；即血管壁中藥物的有效濃度時間最大時，得出此時設定的涂層的厚度、涂層材料的降解速率系數以及涂層載藥的初始濃度值。