[發明專利]一種Boc-1-氨基-3,6-二氧雜-1,8-辛二胺的合成工藝

有效

• 申請號: 201910173565.2
• 申請日: 2019-03-07
• 公開（公告）號: CN109776359B
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發明（設計）人: 陳劍戈;李斌峰;張喜通
• 申請（專利權）人: 暨明醫藥科技（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/16
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 劉先榮

本發明屬于Boc?1?氨基?3,6?二氧雜?1,8?辛二胺制備技術領域，具體涉及一種Boc?1?氨基?3,6?二氧雜?1,8?辛二胺的合成工藝。該合成工藝包括如下步驟：以3,6?二氧雜?1,8?辛二胺和叔丁氧酰氯為原料發生取代反應一步制得，其中，反應所采用的溶劑選自乙腈、甲苯、乙醚、環乙烷、正乙烷和氯仿中的任意兩種的混合溶劑。本發明提供的Boc?1?氨基?3,6?二氧雜?1,8?辛二胺的合成工藝反應路線簡單，反應時間短；無需復雜的純化分離過程即可獲得高收率、高純度的目標產物，操作簡單，適合工業化放大生產。

技術領域

本發明屬于Boc-1-氨基-3,6-二氧雜-1,8-辛二胺制備技術領域，具體涉及一種Boc-1-氨基-3,6-二氧雜-1,8-辛二胺的合成工藝。

背景技術

Boc-1-氨基-3,6-二氧雜-1,8-辛二胺，由于其結構特性和官能團特性，被廣泛應用于醫藥(化工)行業。如專利WO2018129557用Boc-1-氨基-3,6-二氧雜-1,8-辛二胺合成一系列四氫異喹啉衍生物，該類衍生物可以抑制NHE介導的鈉離子和氫離子的反向運輸，在治療與液體潴留或鹽超負荷相關的紊亂中具有積極作用，可用于治療胃腸道疾病，包括治療或減輕與胃腸道疾病相關的疼痛。專利WO2006133144則將Boc-1-氨基-3,6-二氧雜-1,8-辛二胺用于合成促紅細胞生成素受體(EPO-R)激動劑的肽化合物。該類肽化合物對治療β-地中海貧血，囊性纖維化，妊娠和月經疾病，急性血損失等具有低的或缺陷性血紅細胞產生特征的血液疾病有效。據統計，Boc-1-氨基-3,6-二氧雜-1,8-辛二胺現有市場需求上百噸。

目前，Boc-1-氨基-3,6-二氧雜-1,8-辛二胺的合成思路主要是從3,6-二氧雜-1,8-辛二胺(DODA)出發，選擇性上單Boc。但由于3,6-二氧雜-1,8-辛二胺為完全對稱的結構，兩個氮要選擇性上一個Boc具有較大挑戰。

事實上，對稱二胺類化合物，選擇性在一個氮上上Boc，一直是有機合成中的一個技術難題。經過檢索可以發現，對稱二胺化合物選擇性上Boc主要有如下幾種思路：思路一：使用活性稍低的Boc試劑；該思路所得產物的收率及純度較低，生產成本高，不利于工業生產；思路二：使用較少當量的Boc酸酐；例如有文獻報道用0.15eq的Boc酸酐與DODA反應，以減少雙Boc的產生。雖然該方法對提高選擇性具有一定作用，但由于Boc酸酐用量過低，導致每次參與反應的DODA比例很少，如果要將所有DODA轉化完，需要套用的次數增多，費時費力且影響效率；另外該方法的產能明顯不足。如文獻Mono-acylation ofsymmetric diaminesin the presence of water.Wei Tang,Shiyue Fang.Tetrahedron Letters.,2008(49),6003-6006.即公開了采用苯酚與Boc先合成活性稍弱的Boc苯酚，然后與DODA反應。該反應收率較低(經重復，該方法合成Boc-1-氨基-3,6-二氧雜-1,8-辛二胺總收率為38-40％)且獲得的產品需要采用柱層析純化，不適合工業化生產。思路三：先將DODA與鹽酸或氯化氫氣體成鹽，形成平衡后再與Boc酸酐反應。將DODA與鹽酸或氯化氫氣體成鹽，形成平衡后再與Boc酸酐反應合成Boc-1-氨基-3,6-二氧雜-1,8-辛二胺的工藝未見報道。但我們參照其它對稱二胺類化合物，用鹽酸，三甲基氯硅烷等方法先成鹽，再上Boc的文獻進行了工藝嘗試與優化，結果均不理想。DODA合成Boc-1-氨基-3,6-二氧雜-1,8-辛二胺的收率均低于42％。