[發明專利]一種西地那非中間體的新合成方法及所得西地那非中間體

有效

• 申請號: 201910173029.2
• 申請日: 2019-03-07
• 公開（公告）號: CN109776421B
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發明（設計）人: 史汝金;郭勝利;史本作
• 申請（專利權）人: 煙臺舜康生物科技有限公司
• 主分類號: C07D231/14
• 分類號: C07D231/14
• 代理公司: 青島聯智專利商標事務所有限公司 37101
• 代理人: 宋蓮英

本發明公開了一種西地那非中間體的新合成方法及所得西地那非中間體，屬于藥物中間體制備的技術領域。本發明包括以下步驟：S1：硝基化反應以1?甲基?3?丙基吡唑?5?甲酸乙酯為起始原料，采用濃硫酸和濃硝酸對起始原料進行硝化，得硝基化產物；S2：酰胺化反應采用氯化銨和三甲基鋁組成的氨解試劑對硝基化產物進行氨解，淬滅，分離，干燥，蒸發溶劑，得西地那非中間體1?甲基?3?丙基?4?硝基吡唑?5?甲酰胺。本發明從起始原料到目標產物只需要兩步反應即可完成，工藝流程短，條件溫和，產品收率大幅增加，省去了大量使用強酸、強堿和氯化亞砜等無機刺激性原料，不會對設備造成腐蝕，減少了大量廢水和廢酸，減輕了環境壓力。

技術領域

本發明屬于藥物中間體制備的技術領域，特別是指一種西地那非中間體的新合成方法及所得西地那非中間體。

背景技術

西地那非(Sildenafil)是一種白色結晶粉末，分子式為C₂₂H₃₀N₆O₄S，密度為1.39g/cm³，又譯昔多芬；西地那非是一種研發治療心血管疾病藥物時意外發明出的治療男性勃起功能障礙藥物，一般以其商業名稱Viagra廣為人知。

西地那非中間體的化學名為：1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺，美國專利US20080194529A1于2008年8月14日公開了1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的主要合成路線是以2-戊酮和草酸二乙酯為原料，經過如下式所述的環化反應、水解反應、硝化反應和酰胺化反應而得到；

該合成路線中，1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯(化合物1)首先在堿性條件下水解成羧酸鹽，然后采用調酸節pH值為2-3，得到1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸(化合物2)；化合物2在濃硫酸為溶劑的條件下，用濃硝酸硝化得到1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸(化合物3)，然后化合物3在氯化亞砜同時作為溶劑和反應物的條件下先反應形成酰氯，然后加濃氨水反應成1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺。此反應過程選擇性高，反應速率快，而且副產物少；但是，此過程用到了大量堿、酸和氯化亞砜，對設備具有一定的腐蝕性；并且，產生的酸性廢水和堿性廢水比較多，不利于環保；而且，這個反應的步驟是三步，后處理比較麻煩，收率低，從化合物1至化合物4的總收率為57.6％。

發明內容

本發明提供一種西地那非中間體的新合成方法及其所得的西地那非中間體，解決了現有技術中西地那非中間體的合成方法存在對設備腐蝕性強、后續處理復雜和純度低的問題。

本發明的一種西地那非中間體的新合成方法，其主要是通過以下技術方案加以實現的：包括以下步驟：S1：硝基化反應1)取1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯，作為起始原料，備用；2)取質量濃度為90-98％的濃硫酸，將步驟1)所得的起始原料分批加入濃硫酸中，制成濃度為0.5-0.7g/mL的反應溶液；3)取質量濃度為95-98％的濃硝酸，于30-50℃下，滴入步驟2)所得的反應溶液中，濃硝酸的用量為濃硫酸體積的60-70％，得混合溶液；4)將步驟3)所得的混合溶液在30-50℃下，反應1-3h，升溫至50-55℃，反應5-7h，降溫至30℃以下，分離，干燥，得硝基化產物；S2：酰胺化反應5)取氯化銨，添加有機溶劑，攪拌，制成懸浮液，懸浮液中氯化銨的濃度為0.4-0.5g/mL，冷卻至5℃以下，備用；6)取三甲基鋁，添加有機溶劑，攪拌，制成三甲基鋁溶液，三甲基鋁溶液中三甲基鋁的濃度為1-3mol/L，備用；7)將步驟6)所得的三甲基鋁溶液滴加至步驟5)所得的懸浮液中，滴加完畢之后，于室溫下，攪拌1-3h，得酰胺化溶液；8)將步驟4)所得的硝基化產物添加至步驟7)所得的酰胺化溶液中，硝基化產物、氯化銨和三甲基鋁的摩爾比為1:2-3:2-3；升溫至40-60℃，反應10-20h，冷卻，得粗產品；9)將步驟8)所得的粗產品淬滅，分離，干燥，蒸發溶劑，得產品。