[發明專利]米非司酮晶N型固體物質及制備方法和其藥物組合物與用途

有效

• 申請號: 201910165552.0
• 申請日: 2019-03-05
• 公開（公告）號: CN111662354B
• 公開（公告）日: 2023-03-24
• 發明（設計）人: 呂揚;杜冠華;梁宇;邢逞;楊世穎;趙曉悅;周啟蒙;周健;宋俊科
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00;A61K31/567;A61P15/18;A61P15/04;A61P35/00
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米非司酮晶N型固體物質及制備方法和其藥物組合物與用途。本發明公開了米非司酮化合物(化學名：11b?[4?(N，N?二甲胺基)]苯基?17b?羥基?17a?(1?丙炔基)?雌甾?4，9?二烯?3?酮；英文名：Mifepristone)的晶N型物質及制備方法和其藥物組合物與用途。具體而言，本發明公開了米非司酮化合物的一種晶N型固體物質狀態；一種晶N型固體物質樣品的制備方法；利用米非司酮晶型物質作為活性成分在制備抗早孕、催經止孕、引產、抗腫瘤、治療子宮肌瘤藥物中的應用。。

技術領域

本發明涉及發現了米非司酮化合物在固體狀態下存在的一種晶N型物質存在形式；涉及發明了一種米非司酮晶N型的制備方法；涉及發明了含有米非司酮晶N型及含任意比例晶N型的混合晶型的藥物組合物；本發明還涉及米非司酮晶型物質作為藥物有效成分，在制備抗早孕、催經止孕、引產、抗腫瘤、治療子宮肌瘤藥物中的應用。

背景技術

米非司酮化合物(化學名：11b-[4-(N，N-二甲胺基)]苯基-17b-羥基-17a-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮；英文名：Mifepristone)

在美國專利US4386085(公開號)中記載了米非司酮的合成方法并對其合成的各個步驟進行了全方位的保護，米非司酮純化方法是通過柱層析的方法完成的^[1]。

在美國專利US20070105828/A1(公開號)中記載了米非司酮的晶M型制備方法，主要是通過各類溶劑重結晶的方法得到的^[2]。

在中國專利CN 106366148A(公開號)中記載了王慧萍等人發明的“米非司酮一種新晶型藥物”^[3]。其中，涉及了一種米非司酮新晶型及其制備方法，稱為米非司酮晶A型，其優點是具有更好的穩定性，對長期儲存及藥效的長期維持都有益。

在中國專利CN 106349316A(公開號)中記載了寧麗峰等人發明的“一種米非司酮的B晶型及制備方法”^[4]。其中，涉及的米非司酮B晶型為正庚烷溶劑合物，此晶型在高溫、高濕、光照條件下穩定，制備方法操作簡單，反應條件溫和，容易控制。

在中國專利CN 106317152A(公開號)中記載了徐娟等人發明的“米非司酮的新晶型”^[5]。其中，涉及的米非司酮晶型C為正丙醇溶劑合物，此晶型在高溫、高濕、光照條件下穩定，該晶型具有較好的化學穩定性，易于規模化制備，具有較好的應用前景。

在中國專利CN 106366147A(公開號)中記載了寧麗峰等人發明的“D晶型米非司酮及制備方法”^[6]。其中，涉及的米非司酮晶D晶型在高溫、高濕、光照條件下穩定，具有較好的理化性質，有利于米非司酮的質量控制和藥物制劑應用。

本發明發現了與上述專利或文獻研究報道內容不同的一種米非司酮晶N型固體物質狀態和制備方法。

本發明的研究目的是從米非司酮的晶型固體物質存在狀態研究入手，通過晶型篩選技術、晶型生物活性評價技術，在藥物的有效成分原料層面上尋找、發現晶型固體物質存在種類與狀態特征，將晶型物質與藥效學研究相結合，為尋找、發現、開發具有最佳臨床療效的米非司酮的優勢藥用晶型固體物質提供基礎科學數據；同時，也為從米非司酮固體藥物原料物質基礎上申請國家或國際的知識產權發明專利保護提供科學依據。

發明內容

本發明目的之一：是提供米非司酮晶N型的一種晶型固體物質狀態和描述方式。

本發明目的之二：是提供了米非司酮晶N型的一種晶型固體物質的制備方法。

本發明目的之三：是提供含有米非司酮晶N型純品、或含有任意非零比例晶N型的混合晶型的固體藥物及其組合物。