[發明專利]一種咔唑衍生物及其制備方法與制備H2

有效

• 申請號: 201910164930.3
• 申請日: 2019-03-05
• 公開（公告）號: CN109776394B
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發明（設計）人: 朱曉琴;徐評議;陳洪;雷水生;張文龍;何嫣;邱杰雯;林鈺婉;朱紫婷
• 申請（專利權）人: 朱曉琴;廣州醫科大學
• 主分類號: C07D209/88
• 分類號: C07D209/88;A61P35/00;A61K31/403;A61K33/04;A61K49/00
• 代理公司: 深圳市深弘廣聯知識產權代理事務所(普通合伙) 44449
• 代理人: 向用秀;易涵冰

本發明屬于藥物先導化合物合成技術領域，具體涉及一種咔唑衍生物及其制備方法與制備H₂S供體的應用。本發明所述的咔唑衍生物經掃描電鏡及吸收光譜測試，表現出良好的光學性質以及細胞活性，而熒光成像實驗也表明所述咔唑衍生物具有良好的安全性和光學成像，可作為H₂S供體之用，并可研制開發為新型的H₂S供體藥物。通過側腦室給予大鼠本發明預處理后，可有效抑制戊四氮誘導的癲癇持續狀態。

技術領域

本發明屬于藥物先導化合物合成技術領域，具體涉及一種咔唑衍生物及其制備方法與制備H₂S供體的應用。

背景技術

眾所周知，硫化氫(hydrogen sulfide，H₂S)因其惡臭、高毒、被列為有毒氣體而認為毫無醫藥用途。但近十多年來對其在體內生物系統中影響生理病理過程的了解，驚人地發現內源性的H₂S具有廣泛的生物學效應，具有很大的醫學潛力。

自從發現H₂S是生物體內的內源性分子氣體之后，其與NO、CO 一樣已引起了廣泛的重視，成為了世界科學研究的熱點和前沿課題。研究領域主要包括體內H₂S形成的機制，以及H₂S在體內的分子生物學研究，包括對細胞的分子調控機制，H₂S與重大疾病的相關性及其分子機制，以及對硫化氫供體的研究，以開發其醫學價值。

近年來研究發現，硫化氫是一種新穎的氣體信號分子。H₂S與多種神經系統疾病有著密切的聯系，如阿爾茨海默病、帕金森、亨廷頓綜合征和癲癇。內源性H₂S主要由酶合成，合成H₂S的酶有三種，包括胱硫醚-β-合酶(cystathionine-β-synthase，CBS)、胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase，CSE)和3-巰基丙酮酸硫轉移酶 (3-Mercaptopyruvatesulfur transferase，3-MST)。其中，CBS和CSE 定位在細胞胞漿內，以L-半胱氨酸為底物產生H₂S，CBS主要分布于中樞神經系統，CSE則主要分布于外周器官如心血管系統；3-MST 定位在線粒體膜上，以巰基丙酮酸為底物產生H2S，主要分布于中樞神經系統，但其特性是在堿性環境中(pH 9.7)才能達到酶的最大活性，并且底物巰基丙酮酸不穩定，在紅細胞中才有較強活性?；谝陨线@些因素，國內外專家在研究H₂S與中樞神經系統疾病的關系時，主要是研究H₂S及其合成酶CBS。

由于氣體H₂S的使用受到了不良的劑量控制和過量使用風險的極大限制，所以使用適當的化學物質作為H₂S釋放因子，其安全性更好。因此，化合物展示H₂S釋放因子的藥效學特征可以被看作是基礎研究的有力工具，也是治療心血管、神經系統等疾病的新可能的藥物治療藥物。目前，在藥理學和生物實驗中最常見的生成H₂S的方法是使用諸如Na₂S和NaHS等常見的鹽，其中，NaHS即是H₂S產生劑的典型例子，它是H₂S的快速供體，也是最廣泛使用的H₂S供體，常用于實驗目的。然而，由于H₂S的快速釋放可能會導致如快速和過度降低血壓等不良反應，使得這種NaHS鹽并不適合于臨床使用。而NaHS鹽最常見的NaHS水溶液，又存在著極不穩定而且不易保存的問題。因此，急需開發一種更為穩定的H₂S供體，以適應H₂S的臨床使用。

發明內容

為此，本發明所要解決的技術問題在于提供一種咔唑衍生物，該咔唑衍生物可作為H₂S供體之用，以解決現有技術中H₂S供體不穩定的問題。

為解決上述技術問題，本發明所述的一種咔唑衍生物，具有如下所示的結構：