[發明專利]與胰腺神經內分泌腫瘤相關的分子標記物及其應用

在審

• 申請號: 201910163730.6
• 申請日: 2019-03-05
• 公開（公告）號: CN109762904A
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發明（設計）人: 王文澤;石秀玉;肖雨;李曉歐
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院北京協和醫院
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;C12N15/11;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京慧尚知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11743
• 代理人: 吉海蓮;肖輔珍

本發明公開了與胰腺神經內分泌腫瘤相關的分子標記物及其應用，本發明人發現KLKB1、IL13RA2、ABCC8和PART1基因在胰腺神經內分泌腫瘤組織或細胞中的表達上調。本發明還公開了用于胰腺神經內分泌腫瘤檢測或預后的試劑盒，所述試劑盒包括特異性擴增KLKB1、IL13RA2、ABCC8和PART1基因的引物序列。利用本發明的試劑盒進行胰腺神經內分泌腫瘤的輔助診斷和預后評估，對后續臨床治療具有指導意義。另外，還可將KLKB1、IL13RA2、ABCC8和PART1抑制劑用來制備預防或治療胰腺神經內分泌腫瘤的藥物組合物以用于胰腺神經內分泌腫瘤的基因治療、藥物治療等臨床應用。

技術領域

本發明涉及腫瘤分子生物學技術領域，具體涉及與胰腺神經內分泌腫瘤相關的分子標記物及其應用，具體地所述分子標記物為人源KLKB1、IL13RA2、ABCC8和PART1基因。

背景技術

神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms，NEN)起源于多潛能神經內分泌干細胞，其具有神經內分泌標記物、能夠產生生物活性胺和/或多肽激素，并具有顯著異質性。過去30年間，NEN患病率從1.09/10萬上升至5.25/10萬。相比其他腫瘤，NEN的增加更為迅速，這可能與診斷技術進步、腫瘤篩查更加頻繁，以及環境因素等有關。

胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，PNET)約占所有神經內分泌腫瘤的1/3，在胰腺腫瘤中所占百分率約為2％～5％。PNET盡管少見，但往往因有激素分泌而作用于全身多系統，嚴重影響病人的健康和生活質量，且較易發生肝轉移，常因肝功能衰竭而死亡。隨著影像學技術的進步，檢出率亦呈現升高趨勢。由于臨床表現、病理特征、惡性程度及預后差異較大，目前臨床上對PNET的認識尚不充分，易誤診和漏診。

對于各種PNET，2017版內分泌腫瘤WHO分類分為：①分化型PNET(胰腺神經內分泌腫瘤)，又分為G1、G2和G3三個級別；②未分化型PNEC(胰腺神經內分泌癌)，又分為小細胞型和大細胞型，屬于高度惡性；③混合型神經內分泌-非神經內分泌腫瘤。從臨床表現方面看，PNET可分為功能性和非功能性兩類，功能性可產生典型的臨床癥狀，最常見的有胰島素瘤和胃泌素瘤。非功能性近年明顯升高，它們僅分泌多肽片段，較少或不分泌激素，不產生臨床內分泌異常征象。功能性PNET因早期即可產生癥狀而獲得及時治療；非功能性者則常延誤診斷，腫瘤常生長很大，產生局部侵襲或遠處轉移。

目前PNET的治療以外科手術為主，適用于腫瘤比較局限的患者，但預后差異較大。藥物治療可應用生長抑素類似物如奧曲肽和善的定，能部分緩解癥狀。分子靶向藥物舒尼替尼已被批準用于PNET的治療，但臨床觀察顯示，舒尼替尼治療PNET，在短暫獲益后，腫瘤侵襲能力顯著增強，更易發生轉移。抗血管生成及抗生長因子的靶向藥物治療是新近嘗試的治療方法，但療效有待確定。通過尋找PNET相關基因并研究它們在PNET組織或細胞中的表現，是探索進行基因治療及相關藥物治療的方向。