[發(fā)明專利]選擇性PI3Kδ抑制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910154523.4
• 申請日: 2013-07-02
• 公開（公告）號: CN109970742A
• 公開（公告）日: 2019-07-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 斯瓦魯普·庫馬爾·文卡塔·薩蒂亞·瓦卡拉恩卡;買雅潘·木特胡帕拉尼亞潘;達納帕蘭·納加拉特納
• 申請（專利權(quán)）人: 理森制藥股份公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00;A61P19/00;A61P29/00;A61P37/00;A61P25/00;A61P3/00;A61P11/00;A61P7/02;A61P9/00;A61P1/16;A61P13/12
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;彭鯤鵬

本申請涉及選擇性PI3K δ抑制劑。本發(fā)明涉及具有1H?吡唑并[3，4?d]嘧啶環(huán)系統(tǒng)的PI3K δ蛋白激酶的選擇性抑制劑，制備它們的方法，包含它們的藥物組合物和利用它們治療和/或預(yù)防激酶介導(dǎo)的相關(guān)疾病或病癥的方法。

本申請是申請日為2013年7月2日、申請?zhí)枮椤?01380035108.8”、發(fā)明名稱為“選擇性PI3Kδ抑制劑”的中國專利申請的分案申請，原申請是國際申請PCT/IB2013/055434的中國國家階段申請。

本發(fā)明要求2012年7月4日提交的印度臨時專利申請No.2692/CHE/2012，和2012年7月4日提交的印度臨時專利申請No.2693/CHE/2012，和2012年8月21日提交的美國臨時專利申請No.61/691,561以及2012年8月21日提交的美國臨時專利申請No.61/691,586的權(quán)益，所述每個專利申請據(jù)此通過引用并入。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及PI3Kδ蛋白激酶的選擇性抑制劑、其制備方法、含有所述PI3Kδ蛋白激酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物和用所述PI3Kδ蛋白激酶調(diào)節(jié)劑治療和/或預(yù)防激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法。

背景技術(shù)

磷脂酰肌醇(下文縮寫為“PI”)是細胞膜中發(fā)現(xiàn)的許多種磷脂的其中一種。在最近幾年，已清楚PI在細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。通過3′-磷酸化磷酸肌醇的細胞信號傳導(dǎo)已牽涉各種細胞過程，例如惡性轉(zhuǎn)化、生長因子信號傳導(dǎo)、炎癥和免疫力中(Rameh等(1999)J.Biol Chem，274：8347-8350)。負責(zé)生成這些磷酸化信號傳導(dǎo)產(chǎn)物的酶，磷脂酰肌醇3-激酶(也稱為PI 3-激酶或PI3K)最初被鑒定為與病毒致癌蛋白相關(guān)的活性和磷酸化磷脂酰肌醇(PI)的生長因子受體酪氨酸激酶及其在肌醇環(huán)3′-羥基處的磷酸化衍生物(Panayotou等(1992)Trends Cell Biol 2：358-60)。

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是通過生成磷酸肌醇第二信使分子調(diào)節(jié)在每種細胞類型中的不同生物功能的酶家族。由于這些磷酸肌醇第二信使的活性通過其磷酸化狀態(tài)來確定，因此作用以修飾這些脂質(zhì)的激酶和磷酸酶對于正確執(zhí)行細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)事件而言至關(guān)重要。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)在肌醇環(huán)的3-羥基殘基處磷酸化脂質(zhì)(Whitman等(1988)Nature，332：664)以生成磷酸化磷脂(PIP3)，作為募集具有脂質(zhì)結(jié)合結(jié)構(gòu)域(包括plekstrin同源(PH)區(qū))的激酶的第二信使，例如Akt和磷酸肌醇依賴型激酶-1(PDK1)。Akt與膜PIP3的結(jié)合引起Akt易位至質(zhì)膜，使Akt與負責(zé)激活A(yù)kt的PDK1接觸。腫瘤抑制因子磷酸酶、PTEN去磷酸化PIP3并且因此作為Akt激活的負調(diào)節(jié)劑。PI3激酶Akt和PDK1在許多細胞過程的調(diào)節(jié)中很重要，包括細胞周期調(diào)節(jié)、增殖、存活、凋亡和運動并且是例如癌癥、糖尿病和免疫性炎癥等疾病的分子機制的重要組成(Vivanco等(2002)Nature Rev.Cancer 2：489；Phillips等(1998)Cancer 83：41)。

PI3K I類家族成員為調(diào)節(jié)性和催化亞單位的二聚體。I類家族由4種經(jīng)110kDa的催化亞單位α、β、γ和δ確定的同種型組成。Enge lman JA，Nat Rev Genet 2006；7：606-19；Camero A，Curr Cancer Drug Targets 2008；8：187-98；Vanhaesebroeck B，TrendsBiochem Sci 2005；30：194-204。I類可細分為兩個亞類：Ia，由p110α、β和δ和調(diào)節(jié)亞單位(p85、p55或p50)組合形成，和Ib，由p110γ和p101調(diào)節(jié)亞單位形成。