[發(fā)明專利]喬松素在制備用于治療肺纖維化疾病藥物中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910153677.1
• 申請(qǐng)日: 2019-02-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109806256A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊誠(chéng);周紅剛;李慧影;李利新;孫瑞秋;高晶晶;李霄鶴;漆敏;邵帥博;于海燕;黃凱;鄧如霞;衛(wèi)怡穎;崔運(yùn)遙;白佳坤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院
• 主分類號(hào): A61K31/352
• 分類號(hào): A61K31/352;A61P11/00
• 代理公司: 天津?yàn)I海科緯知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12211
• 代理人: 劉瑩

本發(fā)明提供了一種喬松素在制備用于治療肺纖維化疾病的藥物中的應(yīng)用，其中，喬松素的結(jié)構(gòu)如下式(I)所示：通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，喬松素對(duì)肺纖維化有良好的功效，無(wú)不良反應(yīng)，可減緩博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化，在治療、緩解或改善肺纖維化疾病方面具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，涉及一種喬松素在制備用于治療肺纖維化疾病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

肺纖維化是多種間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung diseases，ILDs)的最后階段，其特征是肺實(shí)質(zhì)被破壞并且細(xì)胞外基質(zhì)沉積在肺間質(zhì)及肺泡腔內(nèi)。這種疾病曾被認(rèn)為是一種慢性炎癥過(guò)程，但目前的證據(jù)表明，纖維化反應(yīng)是由異常活化的肺泡上皮細(xì)胞(AECs)驅(qū)動(dòng)的。這些細(xì)胞產(chǎn)生介質(zhì)，其通過(guò)常駐間充質(zhì)細(xì)胞的增殖，循環(huán)纖維細(xì)胞的吸引和上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變的刺激誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞灶的形成。成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞灶分泌過(guò)量的細(xì)胞外基質(zhì)，主要是膠原蛋白，導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)的瘢痕形成和破壞。特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是最常見(jiàn)的彌漫性肺纖維化疾病，至今病因不明、發(fā)病機(jī)制不清、缺乏有效的治療手段，中位生存期僅3-5年。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為IPF是由慢性炎癥引起，然而活組織檢查沒(méi)有顯示明顯炎癥，在疾病早期也很少有突出的炎癥跡象，并且臨床上抗炎治療收效甚微。該病好發(fā)于50～70歲，特別是有過(guò)吸煙史的人群，男性高于女性。隨著大氣的污染、環(huán)境的惡化，流行病學(xué)資料報(bào)告顯示近年來(lái)發(fā)病率有上升趨勢(shì)。目前統(tǒng)計(jì)IPF的發(fā)病率為6.8-16.3/10萬(wàn)，患病率為14-42.7/10萬(wàn)，近年來(lái)患病人群呈不斷上升趨勢(shì)。患病人數(shù)全球保守估計(jì)5000萬(wàn)，預(yù)計(jì)我國(guó)有IPF患者60萬(wàn)左右。每年IPF死亡病例達(dá)40000例。

近年來(lái)，針對(duì)IPF的臨床試驗(yàn)藥物包括糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、環(huán)孢素A、乙酰半胱胺酸、波生坦、依那西普、抗凝劑、尼達(dá)尼布、吡非尼酮及伊馬替尼等等，但I(xiàn)PF患者對(duì)激素和各種藥物的治療反應(yīng)普遍較差，目前尚無(wú)能確切改善患者最終預(yù)后的藥物，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ATS)的IPF指南中指出，IPF病人到病情晚期唯一值得推薦且有效的治療便為肺移植，但由于手術(shù)治療費(fèi)用昂貴、技術(shù)程度復(fù)雜、供者肺組織來(lái)源緊缺、器官移植倫理學(xué)及醫(yī)療法律法規(guī)不健全等因素的存在，限制了肺移植作為IPF患者治療方法在我國(guó)的開(kāi)展。

目前針對(duì)該病的上市藥物只有兩個(gè)，分別是羅氏的吡非尼酮和勃林格殷格翰的尼達(dá)尼布，但都不能有效提高患者生存期，治療費(fèi)用高，且臨床需求遠(yuǎn)未得到滿足。因此闡明肺纖維化的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，探索新的潛在的藥物靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)出針對(duì)肺纖維化的療效確認(rèn)、相對(duì)安全、價(jià)格合理的藥物具有重要的社會(huì)意義和醫(yī)學(xué)意義。

喬松素(Pinocembrin)是一種天然的黃酮類化合物，在蜂膠、姜科植物、牛至屬植物等植物中有較高的含量。在臨床前期研究中，喬松素表現(xiàn)出良好的抗炎、抗腫瘤、抗氧化、降低血脂和神經(jīng)保護(hù)作用等。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)喬松素神經(jīng)保護(hù)方面的研究發(fā)現(xiàn)，其可以通過(guò)減少活性氧產(chǎn)生、保護(hù)血腦屏障完整性、調(diào)節(jié)線粒體功能和調(diào)控細(xì)胞凋亡等發(fā)揮作用。但截至目前，尚無(wú)喬松素可減緩特發(fā)性肺纖維化的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明旨在提出一種適用于治療特異性肺纖維化疾病藥物的物質(zhì)。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：

喬松素在制備用于治療肺纖維化疾病藥物中的應(yīng)用，其中，所述喬松素的結(jié)構(gòu)如下式(I)所示：

優(yōu)選的，所述肺纖維化疾病為特發(fā)性肺纖維化疾病。

優(yōu)選的，所述喬松素的劑量為5mg/kg～400mg/kg。

優(yōu)選的，給藥劑型為片劑、膠囊劑、丸劑、栓劑、氣霧劑、口服液體制劑、顆粒劑、散劑、注射劑、糖漿劑、酒劑、酊劑、露劑或膜劑。