[發(fā)明專利]常春藤皂苷在制備抗血管內(nèi)皮細胞炎性損傷藥物中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910145694.0
• 申請日: 2019-02-27
• 公開（公告）號: CN109846896B
• 公開（公告）日: 2021-07-13
• 發(fā)明（設計）人: 楊慶雄;孫黔云;郭靖;劉巧洲;張軍
• 申請（專利權(quán)）人: 貴州師范大學;貴州省中國科學院天然產(chǎn)物化學重點實驗室（貴州醫(yī)科大學天然產(chǎn)物化學重點實驗室）
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61P11/00;A61P13/12;A61P31/04;A61P3/10;A61P9/10;A61P9/14;A61P29/00;A61P17/02
• 代理公司: 北京聯(lián)創(chuàng)佳為專利事務所(普通合伙) 11362
• 代理人: 郭防

本發(fā)明公開了一類雙糖鏈常春藤皂苷化合物在制備抗血管內(nèi)皮細胞炎性損傷藥物中的應用。這類化合物通過直接抑制炎癥因子和黏附分子的吸附，調(diào)節(jié)NF?κB信號通路等多種途徑減輕內(nèi)皮細胞的炎性損傷，對血管內(nèi)皮細胞炎性損傷起到保護作用。該類雙糖鏈常春藤皂苷在制備抗血管內(nèi)皮細胞炎性損傷藥物中的應用屬于首次公開，而且原料來源豐富、制備方法成熟，在與血管內(nèi)皮細胞損傷相關(guān)的急性肺損傷、腎損傷、膿毒癥、動脈粥樣硬化和糖尿病血管并發(fā)癥等治療藥物開發(fā)中具有良好價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類雙糖鏈常春藤皂苷在制備抗血管內(nèi)皮細胞炎性損傷藥物中的應用。

背景技術(shù)

血管內(nèi)皮細胞(VEC)，是覆蓋在血管壁和血流之間的一層有選擇性滲透性屏障，能合成和分泌調(diào)節(jié)凝血-纖溶系統(tǒng)的物質(zhì)、調(diào)節(jié)血管張力的因子以及細胞因子等，在血管形成、創(chuàng)傷愈合及炎癥反應中起重要作用(Endemann DH,et al.Endothelial dysfunction.JAm Soc Nephrol.2004，15(8):1983–92.)，是抵御外來入侵第一層屏障的重要部分。當它感應到外來刺激時，合成和釋放出多種因子，以調(diào)節(jié)和發(fā)揮如止血、細胞生長、血管收縮和舒張、炎癥過程等功能。在炎癥過程中，內(nèi)皮細胞的表型被激活，進一步釋放血管假性血友病因子、選擇素、促炎細胞因子和黏附分子等，血漿蛋白的血管通透性增加，促炎細胞因子、趨化因子表達上升，調(diào)黏附分子增多，血管內(nèi)皮細胞對功能調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)被打破。在促炎因子及其他刺激因素的長期作用下，血管內(nèi)皮細胞會出現(xiàn)炎性損傷，表現(xiàn)為炎癥因子包括細胞間粘附分子(ICAM-1)、血管內(nèi)皮粘附分子(VCAM-1)、P-選擇素(P-selectin)、E-選擇素(E-selectin)、白細胞介素IL-6等的釋放。血管內(nèi)皮細胞損傷導致了血管內(nèi)皮細胞功能障礙，多種與血管功能密切相關(guān)的代謝紊亂(JamwalS.,etal.,endothelium dysfunction:aconservative target in metabolic disorders.Inflamm.Res.2018.)均與血管內(nèi)皮細胞損傷有密切關(guān)聯(lián)。目前，VEC受損已被視為創(chuàng)傷、休克、感染、心血管疾病、腫瘤和急性肺損傷、膿毒癥、全身炎癥反應綜合征等多種疾病和綜合征發(fā)生、發(fā)展的共同病理基礎。因而，保護血管內(nèi)皮細胞，是預防和治療多種與血管內(nèi)皮細胞功能障礙密切相關(guān)疾病的一個重要途徑。

內(nèi)毒素、病毒、抗原、抗體復合物、高血糖、高血脂、補體等不同來源的各種因素，都可誘導血管內(nèi)皮細胞損傷。正是基于這些血管內(nèi)皮細胞損傷的誘發(fā)因素，在體外開展血管內(nèi)皮細胞損傷活性篩選，然后通過進一步的動物體內(nèi)實驗驗證對血管內(nèi)皮細胞功能障礙相關(guān)的病癥的治療效果，可以建立篩選血管內(nèi)皮細胞功能保護活性成分的基本方案。例如有采用內(nèi)毒素LPS誘導血管內(nèi)皮細胞損傷的；也有采用特異性補體激活產(chǎn)生補體激活產(chǎn)物(孫黔云等.補體旁路激活導致內(nèi)皮細胞活化和損傷，中國藥理學通報，2012,28(7)：925-929.)誘導微血管內(nèi)皮細胞炎癥相關(guān)信號通路JAK2、p38MAPK和NF-κB先后出現(xiàn)活化高峰，黏附分子、炎癥介質(zhì)、纖溶凝血相關(guān)分子的表達上調(diào)，NO下調(diào)，內(nèi)皮細胞功能受到損傷(李紅玲等.補體旁路激活產(chǎn)物刺激內(nèi)皮細胞NF-κB、p38MAPK、JAK2通路活化及抑制劑的干預研究，中國細胞生物學學報，2013，35(6)：836-841.)；或是采用高血糖或高血脂條件下的氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)進行誘導激活血管內(nèi)皮細胞，作為糖尿病或高血脂條件下的血管內(nèi)皮細胞損傷條件等，都可作為血管內(nèi)皮細胞損傷保護活性成分的體外篩選方法。而在動物模型中，多種因素誘導的炎性損傷，如補體激活誘導或LPS誘導動物產(chǎn)生炎性損傷，都與這些誘導因子導致的血管內(nèi)皮細胞損傷直接相關(guān)，可以作為血管內(nèi)皮炎性損傷保護劑的體內(nèi)藥理實驗篩選方法。