[發明專利]化合物的純化方法

有效

• 申請號: 201910145195.1
• 申請日: 2019-02-27
• 公開（公告）號: CN109705089B
• 公開（公告）日: 2020-04-10
• 發明（設計）人: 錢王科;王紅燕;貢科斌;周凌豪;鄭文瑾
• 申請（專利權）人: 浙江華貝藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 朱瑩瑩

本發明公開了一種2?[[6?[(3R)?3?氨基?1?哌啶基]?3,4?二氫?3?甲基?2,4?二氧代?1(2H)?嘧啶基]甲基]?4?氟?苯甲腈即化合物1的純化方法：2?[(6?氯?3,4?二氫?3?甲基?2,4?二氧代?1(2H)?嘧啶基)甲基]?4?氟苯甲腈和(R)?3?氨基哌啶二鹽酸鹽為原料，乙醇作溶劑，在堿的作用下，反應生成化合物1反應液，反應結束后，純化得到化合物1產品。本發明改進后的工藝，反應結束后，過濾，濾液濃縮至規定體積，降溫析晶得到粗品，粗品乙醇一次重結晶得到成品，其純度可達99.5％以上，收率達到85％以上，其中一較難純化的工藝雜質得以有效去除。反應及純化使用了相同的溶劑乙醇，不僅毒性小，而且有利于溶劑的回收套用。該制備和純化工藝操作更加簡便，可實現溶劑回收利用，制造成本較低，廢棄物排放較少，環境友好，適合工業化大生產。

技術領域

本發明涉及醫藥化工技術領域，具體地說是一種化合物2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈的純化方法。

技術背景

武田公司開發的琥珀酸曲格列汀(化合物2)，是一種口服的長效抗2型糖尿病藥物，它于2015年3月26日獲得了日本PMDA的上市批準，5月份以商品名登陸日本市場。

他是一種長效選擇性二肽基酶-4(DPP-4)抑制劑，能有效抑制DPP-4活性，使餐后分泌的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和GIP不被DPP-4降解，延長GLP-1和GIP作用時間，促進胰島素釋放，降低餐后血糖。由于GLP-1和GIP的分泌是依賴餐后血糖濃度升高，所以曲格列汀的降糖作用也是依賴餐后血糖升高的，導致低血糖的風險相對較小。

2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈(化合物1)是合成琥珀酸曲格列汀的重要中間體。

武田公司的專利(WO2007035629)報道了以2-[(6-氯-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代 -1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈(化合物3)和(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽(化合物4)為原料，乙醇作溶劑，在碳酸氫鈉作用下，反應得到化合物1粗品，粗品在二氯甲烷中制備鹽酸鹽，再游離重新得到化合物1成品。

該工藝在得到化合物1粗品后，需成鹽酸鹽再游離得到化合物1成品，操作繁瑣，制造成本高，產生大量廢棄物，工藝經濟實用性差。

專利(CN07337664)報道了以化合物3和化合物4為原料，加入分子篩，乙醇(EtOH)作溶劑，在碳酸氫鈉作用下，反應得到化合物1反應液，過濾，濾液降溫析晶得到粗品，粗品重結晶得到化合物1成品。

該工藝使用了分子篩，因分子篩活化再生困難，無法有效實現回收利用，制造成本高，不適合工業化大生產。

專利(CN106608853)報道了以化合物3和化合物4為原料，異丙醇(IPA)和水作溶劑，在碳酸鉀作用下，反應得到化合物1反應液，反應結束，滴加乙腈和庚烷混合溶劑，冰浴析晶得到粗品，粗品乙醇重結晶一次得到化合物1成品。收率78.72％，純度99.80％。

該工藝不僅在反應時采用了IPA和水的混合溶劑，而且在純化過程中向反應液中加入了乙腈和庚烷的混合溶劑，導致溶劑難以回收利用，收率偏低，制造成本高，產生大量廢棄物，不適合工業化生產。

專利(105968093)報道了化合物3和化合物4為原料，IPA和水作溶劑，在碳酸鈉和碘化鉀作用下，反應得到化合物1反應液，反應結束，過濾，濾液濃縮至干得到粗品，粗品用石油醚(PE)和乙酸乙酯(EA)混合溶劑重結晶兩次得到化合物1產品。收率76.9％，純度98.7％。