[發明專利]一種高尿酸血癥藥物組合物及用于治療高尿酸血癥的藥物

有效

• 申請號: 201910144543.3
• 申請日: 2019-02-27
• 公開（公告）號: CN111617071B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發明（設計）人: 曾光;逄龍;張黎明
• 申請（專利權）人: 蘇州凱祥生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61K31/343;A61K31/4196;A61P19/06;A61P13/12;A61P19/02
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 李靜

本發明屬于化學醫藥領域，具體涉及一種高尿酸血癥藥物組合物及用于治療高尿酸血癥的藥物，包括具有如式(I)所示結構的苯酞類化合物及其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑合物、多晶型物、水合物或衍生物聯合高尿酸血癥藥物在制備治療高尿酸血癥聯合用藥物中的用途，還提供了一種高尿酸血癥藥物組合物，包括上述化合物，以及苯溴馬隆或雷西納德中的一種。所述高尿酸血癥藥物組合物，可起到與現有技術中高尿酸血癥藥物相當，甚至更好的降尿酸效果，但可以明顯降低高尿酸血癥藥物的毒副作用，提高安全性，可用于高尿酸血癥和高尿酸血癥引起的痛風或痛風并發癥的治療。

技術領域

本發明涉及化學醫藥領域，具體涉及一種高尿酸血癥藥物組合物及其用途，以及一種用于治療高尿酸血癥的藥物。

背景技術

在化學醫藥領域中，尿酸是人類嘌呤化合物的最終代謝產物。嘌呤代謝紊亂導致高尿酸血癥。在正常嘌呤飲食狀態下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性高于416μmol/L，女性高于360μmol/L，即稱為高尿酸血癥(hyperuricemia)。通常，單純的處于高尿酸血癥狀態并沒有自覺癥狀，但如果長時間處于該狀態，血液中的尿酸鹽將發生結晶，沉積在關節、皮下組織、腎臟等部位，進而出現痛風及痛風并發癥等一系列臨床表現。在最近公布的《2017年中國痛風現狀報告白皮書》中顯示，我國高尿酸血癥患者人數已達1.7億，其中痛風患者超過8000萬人，而且正以每年9.7％的年增長率迅速增加。預計2020年，痛風人數將達到1億。現今痛風已經成為我國僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病，并嚴重危害著人們的生命和健康。

目前，治療高尿酸血癥、高尿酸血癥引起的痛風及痛風并發癥時，需要對血液中的尿酸進行控制：對于尿酸排泄不良型患者(占90％)適用促進尿酸排泄的藥物，如：苯溴馬隆、雷西納德等；對于尿酸生成過多型患者適用抑制尿酸生產的藥物(主要為黃嘌呤氧化酶抑制劑)，如：別嘌醇、非布司他。但隨著這些藥物臨床應用的增加，其不良反應也逐漸暴露。

苯溴馬隆主要是通過抑制腎小管對尿酸的重吸收，從而降低血中尿酸濃度，于20世紀70年代首先在法國上市，2003年國際上報道該藥物導致嚴重肝毒性之后，陸續在一些國家撤市，目前苯溴馬隆在德國以及一些亞洲國家如日本、新加坡以及我國使用。2004年-2013年，國家藥品不良反應檢測數據庫中收到苯溴馬隆不良反應事件報告533例，主要為胃腸道系統損害、皮膚及其附件損害、全身性損害、肝膽系統損害、泌尿系統損害等。

雷西納德于2015年12月在美國獲批，是一種口服有效的尿酸鹽陰離子轉運蛋白-1(URAT1)抑制劑，通過抑制URAT1的作用，使得尿酸吸收減少，但是其單獨使用時容易發生急性腎功能衰竭，因此通常與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯合使用，其不良反應包括：急性腎損傷、肝毒性、心臟毒性、嗜睡等。

上述藥物常規劑量下毒副作用較大，加之上述藥物耐受性普遍較低，在一定程度上限制了這些藥物的臨床應用。

苯酞類化合物(phthalides)是一類相對較少的天然化合物，主要分布于傘形科的藁本屬和當歸屬，如Ligusticum?chuanxiong(川芎),Angelica?sinensis(當歸),Cnidiumofficinale(蛇床子),Angelica?acutiloba(東當歸),Ligusticum?sinense(藁本)等。迄今為止，70多種苯酞類化合物(包括二氫，四氫和六氫衍生物，以及相關的二聚體)從傘形科的40種植物和來自其他科的四種植物中分離出來。早期研究認為天然存在的苯酞具有良好的抗細菌、抗真菌、殺蟲、細胞毒性和抗炎鎮痛作用；隨著研究深入，一些單體苯酞顯示出對神經系統及心腦血管疾病，包括中風，阿爾茨海默癥和帕金森癥的治療作用。

發明內容