[發明專利]博舒替尼作為ASPH的酶活抑制劑的應用

在審

• 申請號: 201910141421.9
• 申請日: 2019-02-26
• 公開（公告）號: CN109758461A
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發明（設計）人: 沈鋒;王海波
• 申請（專利權）人: 沈鋒;王海波
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 上海元好知識產權代理有限公司 31323
• 代理人: 賈慧琴;劉琰

本發明公開了博舒替尼作為天冬氨酰β?羥化酶(aspartateβ?hydroxylase,ASPH)的酶活抑制劑的應用。博舒替尼可用于制備治療ASPH過表達相關疾病的藥物。所述的疾病為癌癥及肝纖維化和肝硬化。所述的癌癥包含：肝癌、肝內膽管癌、惡性膠質瘤、小細胞肺癌、結腸癌、胰腺癌。本發明通過蛋白三維結構虛擬篩選，得到能結合進ASPH的酶活結構域的化合物，即博舒替尼；該化合物能抑制ASPH酶活性，100μM時的抑制率為78.1％；該化合物能抑制肝癌細胞HepG2、Hep3B和Huh7的增殖，IC50值分別為6.98μM、9.52μM和13.13μM。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及博舒替尼作為ASPH的酶活抑制劑的應用。

背景技術

博舒替尼，或稱伯舒替尼，英文名Bosutinib，中文名4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈，分子式為C₂₆H₂₉Cl₂N₅O₃，分子量為530.45，CAS登錄號為380843-75-4，結構式如下：

博舒替尼是一種強效的蛋白激酶(Src-Abl)抑制劑，既能抑制多種人腫瘤細胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Abl底物的磷酸化過程。該藥由美國輝瑞(Pfizer)旗下的惠氏(Wyeth)制藥公司開發，于2012年9月在美國首次上市，被批準用于對既往治療耐藥或不耐受的慢性期、加速期或急變期費城染色體陽性的慢性粒細胞性白血病(CML)成年患者的治療。

ASPH全稱為天冬氨酰β-羥化酶(aspartateβ-hydroxylase,ASPH)，是α-酮戊二酸依賴型雙加氧酶家族成員，屬Ⅱ型跨膜蛋白，其主要的酶活性功能區域位于C端，ASPH分子的C端片段具有羥化酶活性，能夠特異性作用于某些蛋白質中，例如凝血因子和Notch信號通路上的受體與配體等的表皮生長因子(Epidermal Growth Factor,EGF)樣結構域，催化其內天冬氨酸或天冬酰胺基團上β碳原子的羥化反應，并發揮各項生物學功能，如作用于Notch信號通路調控細胞生長、黏附與遷移。有研究表明ASPH的過表達與腫瘤細胞形成和腫瘤細胞的增生、侵入及轉移有著密切的相關性，被認為是一種潛在的廣譜性腫瘤標記物。圖1為ASPH對表皮生長因子樣結構域的催化反應過程。ASPH在α-酮戊二酸及Fe²⁺存在的條件下，可將EGF樣結構域內的天冬氨酸或天冬酰胺殘基上的β碳原子羥基化(A cell-surfaceβ-hydroxylase is a biomarker and therapeutic target for hepatocellularcarcinoma.Hepatology.2014Oct；60(4):1302-13.doi:10.1002/hep.27275)。