[發明專利]microRNA-425及其類似物作為阿爾茨海默病治療的核苷酸藥物的應用

在審

• 申請號: 201910138707.1
• 申請日: 2019-02-25
• 公開（公告）號: CN111603561A
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發明（設計）人: 王昊;王剛;任汝靜;陳紅專;胡勇博;徐見容;張永芳;張瑞;侯麗娜;趙蘭雪;黃婉瑩
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院;上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/7105;A61P25/28;A61K49/00
• 代理公司: 上海瀚橋專利代理事務所(普通合伙) 31261
• 代理人: 鄭優麗;熊子君

本發明涉及microRNA?425及其類似物作為阿爾茨海默病治療的核苷酸藥物的應用。miR?425上調劑能夠靶向結合Aβ前體蛋白APP和裂解酶BACE1 mRNA的3’非翻譯區，減少Aβ前體蛋白APP和裂解酶BACE1的表達水平，改善學習和記憶能力，具有治療AD的臨床應用前景。

技術領域

本發明屬于生物技術和醫學領域，具體涉及microRNA-425及其類似物作為阿爾茨海默病治療的核苷酸藥物的應用。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種最常見的神經變性疾病，因其高患病率、高致殘率及高死亡率而成為當今社會中一種嚴重影響人類健康的重大疾病。現有的研究發現AD的主要病理學改變表現為β-淀粉樣蛋白(Aβ)聚集形成的老年斑(SP)、Tau蛋白異常聚集形成的神經原纖維纏結(NFT)及腦內神經元的大量丟失。針對AD，臨床上至今還缺乏有效的早期診斷手段和治療措施。在發達國家和我國，AD已成為繼心臟病、癌癥和卒中之后人類的第4位死因。目前，AD的發病機制依然并不清楚，但是普遍的觀點認為淀粉樣前體蛋白降解通路的激活，導致Aβ產生異常增加和聚集，是導致AD發生的關鍵因素。因此闡明AD發病機制和尋找新型的治療策略及靶點就成為目前急需解決的關鍵所在。

microRNA(miRNA)是一類新近發現、非編碼、大小為21-23個核苷酸的單鏈小分子RNA。miRNA是通過結合靶基因mRNA的3’非翻譯區(3’UTR)來降低靶mRNA的穩定性，促進靶mRNA降解，從而抑制翻譯過程，減少目的基因的表達。近年來，國際上對于miRNA在AD發病作用的研究日漸增多，目前國內外研究主要集中在miRNA表達譜的建立以尋找在AD中異常表達的miRNA，而對于這些異常表達的miRNA在AD中的功能角色方面的研究還少見報道。作為在外周組織(內臟)及腦組織均有表達的miRNA，miR-425被認為在腫瘤的轉移和炎癥形成中發揮了關鍵作用。近年的研究發現，miR-425在多種類型的腫瘤組織，抑制腫瘤細胞的增殖和轉移，同時還可以作為某些腫瘤如胃癌的診斷標志物。但在中樞神經系統中，miR-425作用依然并不清楚。同時經對現有技術的國內外文獻檢索，至今未見有關miRNA(包括miR-425)與AD治療的研究報道。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的在于提供miR-425在治療阿爾茨海默病中的應用。

第一方面，本發明提供miR-425上調劑在制備預防和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的應用。

所述miR-425上調劑能夠靶向結合Aβ前體蛋白APP和裂解酶BACE1 mRNA的3’非翻譯區，減少Aβ前體蛋白APP和裂解酶BACE1的表達水平，改善學習和記憶能力，具有治療AD的臨床應用前景。

所述miR-425上調劑包括以下核苷酸序列：5’-AAUGACACGAUCACUCCCGUUGA-3’。

較佳地，所述miR-425上調劑為miR-425、miR-425模擬體、miR-425類似物、miR-425修飾物中的至少一種。

較佳地，所述miR-425修飾物是通過對miR-425進行如下修飾中的至少一種而得：任意核苷酸的核糖修飾、堿基修飾、磷酸骨架修飾、任意核苷酸的增減、替換。

較佳地，所述藥物包括miR-425上調劑、以及藥學上可接受的載體或輔料。

第二方面，本發明提供miR-425作為靶點在開發、篩選或制備用于預防和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的應用。

第三方面，本發明提供miR-425作為靶點在制備用于預防和/或治療阿爾茨海默病的篩藥模型中的應用。

第四方面，本發明提供一種篩選預防和/或治療阿爾茨海默病的藥物的方法，所述方法包括：

用候選物質處理表達miR-425的體系；和