[發(fā)明專利]一種含取代聯(lián)苯的間苯二酚甲醚衍生物及其用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910136927.0
• 申請(qǐng)日: 2019-02-25
• 公開（公告）號(hào): CN109761952A
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳建軍;程斌斌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南方醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D319/18
• 分類號(hào): C07D319/18;C07D405/12;C07C255/54;C07D207/12;C07D205/04;C07D207/16;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市天河廬陽專利事務(wù)所(普通合伙) 44244
• 代理人: 胡濟(jì)元

本發(fā)明涉及一種含取代聯(lián)苯的間苯二酚甲醚衍生物，該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式(I)所示，式(I)中，R¹是氨基乙酸基、(R)?吡咯烷?3?甲酸基、(R)?3?吡咯烷醇基、(S)?吡咯烷?3?甲酸基、(S)?3?吡咯烷醇基、氮雜環(huán)丁烷?3?羧酸基、(3R,5S)?5?羥基甲基?3?吡咯烷醇基、反式?4?氟?3?羥基吡咯烷基、3?甲基?3?氮雜環(huán)丁醇基、4?(羥甲基)吡咯烷?3?醇基、N,N?二甲基乙二胺基、3?羥基吡咯烷基、2?甲基丙氨酸基、3?羥基氮雜環(huán)丁基，R²是氫、1,4?二氧六環(huán)基。本發(fā)明所述的一種含取代聯(lián)苯的間苯二酚甲醚衍生物能夠抑制程序性細(xì)胞死亡受體1/程序性細(xì)胞死亡配體1(PD?1/PD?L1)的相互結(jié)合，可用于制備PD?1/PD?L1抑制劑，該抑制劑的效果顯著。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)化合物，具體涉及一種含取代聯(lián)苯的間苯二酚甲醚衍生物，該衍生物能夠抑制程序性細(xì)胞死亡受體1/程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-1/PD-L1)的相互結(jié)合，可用于治療腫瘤。

背景技術(shù)

腫瘤免疫療法被越來越多的運(yùn)用在癌癥治療領(lǐng)域。目前，腫瘤免疫治療主要運(yùn)用的藥物是大分子生物抗體。其中PD-1/PD-L1的抑制劑(也被稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑)對(duì)多種腫瘤有效。因此，近年來，PD-1/PD-L1 成為抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)中最吸引人的一個(gè)靶標(biāo)，同時(shí)也已被列為最具前景的腫瘤治療靶點(diǎn)之一，因而備受關(guān)注。

PD-1/PD-L1抗體藥物就其藥效動(dòng)力學(xué)而言具有靶點(diǎn)專屬特異性和高效性等方面的優(yōu)點(diǎn)。然而就其藥代動(dòng)力學(xué)而言，抗體藥物的缺點(diǎn)也非常明顯，首先，對(duì)相關(guān)組織和腫瘤細(xì)胞穿透性差，代謝半衰期長，口服生物利用度低等，其次，抗體藥物具有免疫原性，因此會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而且，抗體藥物制造和分離純化過程很復(fù)雜，導(dǎo)致其生產(chǎn)成本非常高昂。與大分子抗體藥物相反，小分子化合物在藥效動(dòng)力學(xué)方面具有很多優(yōu)勢(shì)，例如，小分子化合物具有較好的口服生物利用度，對(duì)相關(guān)組織和腫瘤細(xì)胞滲透率高，半衰期合理等，而且小分子化合物具有毒性低，較高的選擇性和有效性等優(yōu)點(diǎn)，因此，小分子腫瘤免疫類藥物有望克服大分子抗體藥物存在的缺點(diǎn)。在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，小分子化合物既可以完善現(xiàn)有的抗體藥物存在的不足，也可以與抗體藥物共同使用發(fā)揮協(xié)同作用。隨著科研人員在小分子腫瘤免疫藥物研究中作出的巨大努力，一些高效的小分子化合物陸續(xù)被報(bào)道，其中有些小分子化合物已經(jīng)進(jìn)入臨床研究。然而，迄今為止，沒有一款小分子腫瘤免疫藥物被FDA批準(zhǔn)用于癌癥相關(guān)治療。因此，以小分子為基礎(chǔ)的腫瘤免疫療法仍然是腫瘤免疫治療最值得的關(guān)注的科學(xué)領(lǐng)域之一。

含間苯二酚骨架的化合物主要包括香豆素類化合物、異黃酮類化合物、苯丙素類化合物、間苯二酚類大環(huán)內(nèi)酯化合物。多項(xiàng)研究表明含間苯二酚骨架的化合物具有多方面的生物用途，例如香豆素類化合物代表之一補(bǔ)骨脂內(nèi)酯，有增加皮膚黑色素的作用，適用于白癜風(fēng)的治療，其結(jié)構(gòu)為7H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-7-酮，但是該化合物在紫外線燈的照射下可產(chǎn)生光毒反應(yīng)；異黃酮類化合物代表之一甘草黃酮，其具有較強(qiáng)的抑制酪氨酸酶活性，可以達(dá)到較好的祛黃祛斑美白作用，同時(shí)甘草黃酮能清除氧自由基，具有較強(qiáng)的抗氧能力，但是甘草黃酮沒有靶向細(xì)胞死亡受體1/程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-1/PD-L1)的文獻(xiàn)和專利報(bào)道；苯丙素類化合物代表之一紫丁香酚苷，其具有顯著的止血作用，也是一種強(qiáng)的抗肝毒藥物，其恢復(fù)微粒體酶系統(tǒng)的酶活性及抑制脂質(zhì)過氧化作用可以促進(jìn)肝毒物代謝并改善肝功能使之正常化，該結(jié)構(gòu)含有β-D-吡喃葡萄糖苷，該化合物和我們報(bào)道的間苯二酚二苯甲醚的結(jié)構(gòu)和藥理作用有很大區(qū)別；間苯二酚類大環(huán)內(nèi)酯化合物代表之一間苯二酚大環(huán)內(nèi)酯，其主要用于細(xì)菌傳染病和呼吸道傳染的治療，該結(jié)構(gòu)含有14 元大環(huán)內(nèi)酯，該結(jié)構(gòu)的內(nèi)酯鍵在體內(nèi)環(huán)境中容易水解，使化合物活性降低。

公開號(hào)為WO2015/034820 A1的PCT專利申請(qǐng)公開了名稱為1-({3-溴-4-[(2-甲基-3-苯基)甲氧基))苯基}-甲基)哌啶-2-羧酸結(jié)構(gòu)式如下的間苯二酚二苯甲醚衍生物(見該專利申請(qǐng)的實(shí)施例8)：