[發明專利]一種FAPGG的制備方法

有效

• 申請號: 201910134872.X
• 申請日: 2019-02-24
• 公開（公告）號: CN111606971B
• 公開（公告）日: 2023-05-26
• 發明（設計）人: 黃朋勉;陳金星;呂彥博;王梓鑒;周勝;周智慧;段湘生;熊前政
• 申請（專利權）人: 長沙理工大學
• 主分類號: C07K5/087
• 分類號: C07K5/087;C07K1/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了N?[3?(2?呋喃基)丙烯酰]?L?苯丙氨酰?甘氨酰?甘氨酸（FAPGG）的制備方法,屬于有機合成技術領域。包括以下步驟：（1）氯化亞砜和雙甘肽在乙醇中反應，得到雙甘肽乙酯鹽酸鹽；（2）將N?[3?(2?呋喃基)丙烯酰基]?L?苯丙氨酸和雙甘肽乙酯鹽酸鹽溶于二氯甲烷中，在有機堿和縮合劑條件下，反應得到N?[3?(2?呋喃基)丙烯酰]?L?苯丙氨酰?甘氨酰?甘氨酸乙酯；（3）將N?[3?(2?呋喃基)丙烯酰]?L?苯丙氨酰?甘氨酰?甘氨酸乙酯溶于有機溶劑中，在堿性條件下水解得到FAPGG。FAPGG是測定血管緊張素轉換酶活性的重要底物，可用于高血壓、肺部、腎臟、肝臟和甲狀腺等疾病的診斷。本發明所述合成方法路線短，工藝簡單，具有可重復性，所得產品純度高，收率高，適合于工業化生產，具有重大的經濟和社會效益。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，涉及一種制備FAPGG的有機合成方法。

背景技術

高血壓是全世界最常見的一種心血管疾病，患者初期無明顯癥狀，一般不會引起病人的重視，直至病發身體表現出強烈的不適，因此，被稱為人類健康的“無形殺手”。據有關部門統計，全球高血壓患者高達8億人，其中中國高血壓患者約占2億人，因此，高血壓的檢測治療已經成為全世界急需解決的健康問題之一。引起高血壓病的因素有很多，其中認為血管緊張素轉換酶(ACE)在人體內的調節作用是最主要的因素之一。FAPGG是測定ACE的理想底物，具有靈敏、快速和重復性好等突出特點，并且FAPGG已作為試劑盒在臨床上推廣使用。ACE是一種含Zn²⁺的二肽羧基肽酶，遍存于腦、肺、腎、眼球、小腸、胎盤等組織的血管內皮細胞或上皮細胞以及血漿和尿等體液中，所以FAPGG也廣泛用于肺部、肝臟、腎臟和甲狀腺等疾病的診斷。因此，研究和開發新的FAPGG工藝是十分重要的，且具有重大的經濟和社會效益

FAPGG的合成方法報道僅有兩種：文獻Zhurnal?Obshchei?Khimii.1986,56(3),690-695和文獻上海交通大學學報.2010,3,240-243,224分別報道了其合成。

文獻Zhurnal?Obshchei?Khimii.1986,56(3),690-695報道了FAPGG的合成：該方法以2-芐基羰基氨基-3-苯基-丙酸喹啉-8基酯、雙甘肽乙酯鹽酸鹽、2-呋喃丙烯酸為原料，羥基苯并三氮唑為多肽合成劑，五步合成目標產物FAPGG。該方法中原料2-芐基羰基氨基-3-苯基-丙酸喹啉-8基酯不易得到，且羥基苯并三氮唑等成本高；第二步用HBr/HOAc脫去Cbz保護基時，產物往往帶有顏色，分解生成的溴化苯會產生一些副反應并難以除盡，導致提純困難，產品質量差；目標產品的收率不高，不適合工藝生產(見以下工藝路線)。

文獻上海交通大學學報.2010,3,240-243,224報道了FAPGG的合成：該方法以2-呋喃丙烯酸、L-苯丙氨酸、甘氨酰甘氨酸為原料，N-羥基琥珀酰亞胺為活化劑，二環己基碳二亞胺為偶聯試劑和脫水劑，四步合成目標產物FAPGG。該方法成本高，總收率低僅為7.8％；DCC在活化羧酸酯的過程中會釋放一份子的DCU,殘留在產品中很難除去，且DCC縮合劑，環境污染大，不利于工業化生產(見以下工藝路線)。

發明內容

本發明的目的在于提供一種高收率，便于實現工業化生產的方法制備FAPGG。

本發明所述的FAPGG制備方法，包括以下步驟：

1.化合物FAPGG的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)氯化亞砜和雙甘肽在乙醇中反應，得到雙甘肽乙酯鹽酸鹽；

(2)將N-[3-(2-呋喃基)丙烯酰基]-L-苯丙氨酸和雙甘肽乙酯鹽酸鹽溶于無水二氯甲烷中，氮氣氛圍下，在有機堿和縮合劑條件下，一步法反應得到N-[3-(2-呋喃基)丙烯酰]-L-苯丙氨酰-甘氨酰-甘氨酸乙酯；