[發明專利]一種皮下填充透明質酸凝膠的制備方法

有效

• 申請號: 201910130784.2
• 申請日: 2019-02-21
• 公開（公告）號: CN109880125B
• 公開（公告）日: 2021-07-13
• 發明（設計）人: 周應山;李尚志;劉欣;楊紅軍;柏自奎;顧紹金;徐衛林
• 申請（專利權）人: 武漢紡織大學
• 主分類號: C08J3/075
• 分類號: C08J3/075;C08J3/24;C08B37/08;A61L27/20;A61L27/50;A61L27/52;C08L5/08
• 代理公司: 武漢卓越志誠知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42266
• 代理人: 胡婷婷

本發明涉及一種皮下填充物的制備方法，特別是一種皮下填充透明質酸凝膠的制備方法，屬于生物材料制備技術領域。本發明的制備方法中采用高分子鏈上引入醛基、酰肼基的方法，實現細針注射和快速原位成型的效果，避免了因預成型水凝膠粘度大不易細針注射導致的爆針問題以及小分子交聯劑殘留引起的生物安全性問題。而且，本發明的制備方法中采用凍干后馬來酰基修飾醛基透明質酸鈉的工藝，實現馬來酰基在透明質酸分子鏈上的高取代度接枝，使得透明質酸在后續原位成型的過程中，能在紫外光照射下進一步發生聚合，大大提高凝膠對于注射部位組織的粘接強度，完全克服凝膠填充物在受到外力擠壓下游走移位的問題。

技術領域

本發明涉及一種皮下填充物的制備方法，特別是一種皮下填充透明質酸凝膠的制備方法，屬于生物材料制備技術領域。

背景技術

透明質酸是一種天然的、非免疫原性的糖胺聚糖，由D-葡糖醛酸、N-乙酰-D-氨基葡糖雙糖單元通過糖苷鍵連接而成。由于具有高保水能力和獨特粘彈性，透明質酸越來越被用于醫美領域，尤其是作為皮膚填充物來用，達到增強面部特征、減少皺紋和褶皺的效果。

然而，未經過結構修飾的透明質酸在體內留存時間較短，容易在體內酶的作用下幾周內完全降解吸收，給長時間塑形帶來困難。為此，需要對透明質酸進行化學交聯形成致密的三維網絡結構，以此提高耐酶解能力，延長降解時間。一般而言，常采用交聯劑進行化學交聯反應。常用的交聯劑包括1,4-二丁基二縮水甘油醚、二乙烯基砜、1,2,7,8-二環氧辛烷等。雖然交聯后的透明質酸表現出良好的耐酶解能力，在體內的降解時間得到延長，但是這些交聯劑的使用和殘留難免帶來生物安全性問題。即使后續通過透析等步驟對其進行純化，但是交聯劑殘留量的控制依然不太理想。更為重要的是，透明質酸通過交聯形成的凝膠，當其注射時往往因為太粘稠而不能通過細針注射，產生“爆針”問題。此外，這種交聯的透明質酸注射后由于與注射部位組織結合性較差，容易出現填充物游走移位的問題。

為了解決殘留小分子毒性以及不易細針注射問題，研究者采用將小分子的反應官能團接枝到大分子鏈上而后在注射部位原位共混成膠的方式，例如，中國專利公開號為CN108348454A，公開日為2018年7月31日，發明名稱為“原位可交聯多糖組合物及其用途”公開了此原位可交聯多糖組合物。然而，這種在注射部位原位交聯成型的多糖凝膠與注射部位組織之間的粘附力依然較差，難以解決填充物在受到外力擠壓下游走移位的問題，給臨床使用帶來麻煩。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的在于提供一種易通過細針擠出原位成型、粘結強度高的皮下填充透明質酸凝膠的制備方法。為了實現上述目的，本發明的技術方案為：

一種皮下填充透明質酸凝膠的制備方法，所述制備方法按以下步驟進行：

a.醛基透明質酸鈉的制備

將透明質酸鈉置于去離子水中，透明質酸鈉與去離子水質量體積比為1g：20～100mL，室溫下攪拌10小時，形成透明質酸鈉水溶液，在透明質酸鈉水溶液中加入高碘酸鈉，透明質酸鈉分子鏈上羥基與高碘酸鈉的摩爾比為1：0.05～10，室溫下攪拌均勻，在25～60℃條件下反應，反應時間為1～24小時，將反應結束后的透明質酸鈉、高碘酸鈉的混合溶液進行透析，透析時間為2天，形成醛基透明質酸鈉溶液，將醛基透明質酸鈉溶液在溫度為-50℃、壓強為1～20Pa條件下，冷凍干燥48小時，得到醛基摩爾取代度為0.1～0.9的醛基透明質酸鈉。

b.馬來酰化醛基透明質酸鈉的制備