[發(fā)明專利]伏立康唑及其中間體的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910121961.0
• 申請日: 2019-02-19
• 公開（公告）號: CN109705102A
• 公開（公告）日: 2019-05-03
• 發(fā)明（設計）人: 周文祥;黃文鋒;胡佳興
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江華海立誠藥業(yè)有限公司;浙江華海藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;C07D249/10;C07D239/30
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• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了以伏立康唑縮合物異構(gòu)體為原料于酸性條件下回收獲得4?氯?6?乙基?5?氟嘧啶和2'4'?二氟?2?[1?(1H?1,2,4?三唑基)]苯乙酮，并進一步可用于制備伏立康唑。采用本方法可以大幅提高現(xiàn)有技術(shù)制備伏立康唑原輔料利用率，降低成本。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及伏立康唑及其中間體制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

伏立康唑化學名稱為(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，其化學式如下：

伏立康唑是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應癥如下：治療侵襲性曲霉??；治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)；治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染；

文獻報道的制備伏立康唑的方法歸納起來主要由兩條途徑，其中一條為先制備(2R,3S/2S,3R)消旋體，然后拆分制備。第二條途徑為采用手性試劑(催化劑或配體)進行不對稱縮合直接制備。

上述兩種方法一般都會經(jīng)過下式化合物2，即伏立康唑縮合物，其經(jīng)氫化得到伏立康唑或得到外消旋物再經(jīng)拆分得到伏立康唑。

化合物2的2R,3S/2S,3R對映體與2R,3R/2S,3S對映體比例越高越有利于后面的伏立康唑的拆分，現(xiàn)有技術(shù)公開了多種提高化合物2的2R,3S/2S,3R對映體與2R,3R/2S,3S對映體的比例的制備方法。CN1026788：中間體4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶與側(cè)鏈2-(1H-1,2,4-三氮唑)-2,4-二氟苯乙酮直接在強堿作用下縮合，再通過手性柱將兩對異構(gòu)體分離，反應缺乏選擇性，收率低，且目標化合物2的(2R,3S/2S,3R)與(2R,3R/2S,3S)兩對對映體對的比例為1:1.1；CN1076019中先將中間體4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶進行溴代，再與側(cè)鏈在過量的鋅、碘及少量鉛催化作用下進行雷福爾馬特斯基反應，定向生成所需較大比例的2R,3S/2S,3R異構(gòu)體。CN1076019采用了定向合成技術(shù)，轉(zhuǎn)化率和收率比CN1026788手性柱分離的方法更高，操作也較為簡單，但反應所生成的(2R,3S/2S,3R)與(2R,3R/2S,3S)的比例僅為9:1左右，因此母液中仍有大量的(2R,3R/2S,3S)異構(gòu)體。

另有現(xiàn)有技術(shù)如CN1919846A和CN103788073通過在縮合過程中，加入過渡金屬催化劑，手性配體(試劑)進行不對稱誘導反應，但是目前也存在以下幾個問題，一是在不對稱合成需要使用到價格昂貴及難于大量獲得的過渡金屬催化劑，目前此種方法仍然處于試驗室小規(guī)模制備伏立康唑樣品階段，無法滿足工業(yè)化生產(chǎn)對成本控制的要求。二是由于不對稱合成的選擇性問題，提高幅度有限，產(chǎn)物中異構(gòu)體雜質(zhì)的含量仍然占有一定的比例，因此最終后續(xù)純化仍然需要進行拆分處理。

綜上，按照現(xiàn)有技術(shù)方法制備伏立康唑或其中間體化合物2，由于理論及大生產(chǎn)對成本控制的限制，雖可以對部分參數(shù)進行優(yōu)化，但工業(yè)化生產(chǎn)過程中，仍然無法大幅提高原輔料利用率。為獲得收率較高，生產(chǎn)成本更低的伏立康唑原料藥，需要新的技術(shù)方案，提高原輔料利用率，減少資源浪費和保護環(huán)境，最大限度的降低生產(chǎn)成本，使其更有利于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種伏立康唑縮合物異構(gòu)體制備伏立康唑及其中間體的制備方法，該方法具有原輔料利用率高，反應條件簡單，同時回收兩種原料，非常適合于大規(guī)模工業(yè)化循環(huán)生產(chǎn)。

本發(fā)明提供一種伏立康唑中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：以伏立康唑縮合物異構(gòu)體即化合物2或其鹽為原料，于酸性條件下，經(jīng)反應并后處理得到化合物3和化合物4，具體反應式如下：