[發(fā)明專利]喹啉衍生物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物、其應用、藥物及藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910114749.1
• 申請日: 2019-02-14
• 公開（公告）號: CN109761899B
• 公開（公告）日: 2022-11-15
• 發(fā)明（設計）人: 陸瑞燕
• 申請（專利權）人: 廣州六順生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48;A61K31/47;A61K31/5377;A61P35/00;A61P27/02;A61P27/06;A61P29/00;A61P3/10;A61P35/02;A61P35/04
• 代理公司: 華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 歐陽柏樂

本發(fā)明提供一種喹啉衍生物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。本發(fā)明還提供所述的喹啉衍生物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物作為MET、VEGFR、BRAF、PDGFR和RET中的一種的抑制劑的應用或在制備MET、VEGFR、BRAF、PDGFR和RET中的兩種或兩種以上的多靶點抑制劑的應用，以及所述的喹啉衍生物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物在制備用于調控激酶活性或治療與激酶相關疾病的藥物或藥物組合物中的應用。本發(fā)明還提供一種用于治療血管生成異常疾病的藥物或藥物組合物。所述喹啉衍生物結構如式(I)所示，R1選自甲基、氘代甲基、或中的任意一種結構；R2選自F、Cl、Br、I、H中的任意一種；R3選自F、Cl、Br、I、H、CH3、CHX2、CH2X、CX3中的任意一種，其中X為鹵素。

技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術領域，涉及一種喹啉衍生物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物、其應用、藥物及藥物組合物。

背景技術

癌癥是一系列以異常細胞失控增生和擴散為特征的疾病，是嚴重危害人類健康的主要疾病之一，據世界衛(wèi)生組織報告，全世界癌癥患者每年增加1000萬人，死亡約700萬人，到2020年，癌癥患者每年將新增2000萬人。目前，我國每年有160萬人患癌癥，同時大約130萬人死于癌癥，癌癥正成為僅次于心血管疾病的人類“第二殺手”。

隨著分子生物學的發(fā)展，對于腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子作用機制取得了重大的進展，目前已證實多種受體酪氨酸激酶家族及其配體在腫瘤血管形成中起著關鍵的調節(jié)作用，如MET、VEGFR、BRAF、PDGFR和RET。

RET是一個原癌基因，全名：RET proto-oncogene，是位于10號常染色體長臂(10q11.2)，全長60kb，包含21個外顯子，編碼1100個氨基酸的酪氨酸激酶受體超家族RET蛋白,在正常的神經元、交感神經和副交感神經節(jié)、甲狀腺C細胞、腎上腺髓細胞、泌尿生殖道細胞、睪丸生殖細胞都有表達。RET蛋白活化后會激活下游的信號通路(包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等)，導致細胞增殖、遷移和分化。RET基因的激活突變與人的惡性腫瘤相關，包括多發(fā)性內分泌腺瘤病2型(multiple endocrine neoplasiatypeⅡ，MEN2)、甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinomas，PTC)、先天性巨結腸及肺腺癌等，其不同的突變類型可導致腫瘤侵襲能力的不同。初步研究表明它介導的信號轉導途徑較為獨特。RET基因3種突變類型與人類多種癌癥的發(fā)生相關：1、甲狀腺乳頭狀腺癌存在RET基因與其他基因多種重排；2、多發(fā)性內分泌腺瘤2型，家族遺傳甲狀腺髓樣癌等存在7個位點點突變；3、肺癌RET基因融合。近年來對于RET蛋白的結構功能，RET基因突變對RET蛋白功能的影響的研究備受關注。隨著對RET基因突變研究的深入，RET應該可以成為多種腫瘤精準治療的靶點。