[發(fā)明專利]噻唑并吡喃酮類似物在制備抗肝纖維化或抗急性肝損傷藥物中的應用

有效

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• 申請日: 2019-02-12
• 公開（公告）號: CN109674791B
• 公開（公告）日: 2021-12-14
• 發(fā)明（設計）人: 王銳;林利;張旭;劉慧云
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: A61K31/429
• 分類號: A61K31/429;A61P1/16
• 代理公司: 甘肅省知識產權事務中心代理有限公司 62100
• 代理人: 趙紅紅

本發(fā)明提供了一種噻唑并吡喃酮類似物的醫(yī)藥新用途，即其在制備抗肝纖維化或抗急性肝損傷藥物中的應用。該噻唑并吡喃酮類似物的結構通式為：經典藥理學實驗證實噻唑并吡喃酮類似物能夠下調人肝星狀細胞LX?2的平滑肌肌動蛋白α?SMA和轉化生長因子TGF?β1的表達，從而抑制人肝星狀細胞LX?2的增殖和轉化。在CCl₄誘導的小鼠肝纖維化/急性肝損傷模型實驗中，噻唑并吡喃酮類似物能夠抑制小鼠血清中ALT和AST的上調，能夠抑制與肝纖維化相關α?SMA和TGF?β1的表達，多種病理切片分析及免疫組學實驗也證實此類似物能夠有效治療小鼠的急性肝損傷與肝纖維化進程。因此，這類噻唑并吡喃酮化合物可以作為活性物質，用于制備抗肝纖維化或抗急性肝損傷的藥物。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物化學技術領域，涉及噻唑并吡喃酮類似物在制備抗肝纖維化或抗急性肝損傷藥物中的應用。

背景技術

肝臟是人體內以代謝功能為主的重要器官，有去氧化、新陳代謝、存儲肝糖和分泌性蛋白質合成等作用。多種原因會導致肝臟功能的異常，急性肝損傷是肝功能衰竭的基礎，嚴重或持續(xù)的肝損傷最終會導致肝功能衰竭。引起急性肝損傷的原因很多，主要有病毒感染、用藥不當、食物添加劑、乙醇攝入過多及接觸、食入有毒食物、放射性損傷等。由于原因復雜，所以針對于急性肝損傷尚無特別有效的藥物。肝纖維化是肝臟對各種因素引起的慢性長期損傷的應答反應，例如酒精肝、非酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎、自身免疫肝炎等肝臟疾病。這些因素的單獨或共同作用都會使肝組織產生慢性炎癥反應，導致瘢痕生成。多種類型細胞以及媒介因子都參與到損傷反應之中。這些肝組織中的纖維化反應會導致細胞外基質的累積，纖維瘢痕形成。纖維瘢痕的生成重構肝組織的結構，致使肝細胞流失，肝臟正常功能受到影響，最終導致肝器官衰竭。肝纖維化有著很復雜的病理生理過程，其本質就是在疾病環(huán)境下各種因子失調，造成肝星狀細胞的激活所釋放的細胞外基質超出了肝臟自身降解能力，導致纖維膠原沉積。在肝纖維化發(fā)生的病理過程中肝星狀細胞起到了至關重要的作用，而肝星狀細胞激活的標志就是平滑肌肌動蛋白α-SMA表達增加。隨著炎癥反應和肝損傷的發(fā)生，由多種肝細胞分泌的轉化生長因子TGF-β1含量增加，TGF-β1不僅能夠直接激活肝星狀細胞促進細胞外基質釋放，而且還能夠抑制細胞外基質的降解，促進纖維化的生成。急性肝損傷和肝纖維化嚴重影響人們的工作和生活，如若治療不及時很有可能進一步發(fā)展為肝硬化，肝臟疾病也已經成為僅次于心腦血管疾病和腫瘤的重大疾病。

目前獲批上市的用于治療纖維化疾病的藥物包括吡非尼酮和尼達尼布，但二者是專門治療特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)的藥物，對肝纖維化的治療具有一定的局限性。此外，有研究表明秋水仙堿能夠通過多種藥理途徑達到治療肝硬化和肝纖維化的作用，具有明確的療效且有效劑量較低。但是秋水仙堿給藥后全身分布廣泛，往往產生如惡心、食欲減退、腹?jié)q、腸麻痹、便秘及胃出血等嚴重副作用，大大限制了其臨床應用。因此針對于急性肝損傷和肝纖維化亟待研發(fā)安全有效的藥物。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供一種噻唑并吡喃酮類似物的醫(yī)藥新用途，即在制備抗肝纖維化和抗急性肝損傷藥物中的應用。

一、噻唑并吡喃酮類似物的結構

本發(fā)明的噻唑并吡喃酮類似物，其結構式如下：

R₁為苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，雜芳香基；

R₂為苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，雜芳香基；

R₃為(C1～C20)-飽和脂肪基，(C1～C20)不飽和脂肪基，鹵原子取代的(C1～C20)-烷基，羧基取代的(C1～C20)-烷基，氨基取代的(C1～C20)-烷基。

作為本發(fā)明技術方案的優(yōu)選，上述取代的苯基的結構式如下：