[發(fā)明專利]治療憂郁癥和神經(jīng)性疼痛的藥物組合物及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910105053.2
• 申請日: 2012-10-15
• 公開（公告）號: CN109793725B
• 公開（公告）日: 2023-07-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 歐文·W·魏納;魯因·莫阿德爾;米歇爾·伯尼爾;卡洛斯·A·薩拉特;馬克·C·托爾曼;邁克爾·E·戈德堡;瑪麗·J·坦加
• 申請（專利權(quán)）人: 美國政府健康及人類服務(wù)部;庫珀衛(wèi)生系統(tǒng);斯坦福研究院
• 主分類號: A61K31/135
• 分類號: A61K31/135;A61P25/24;A61P25/18;A61P25/28;A61P25/00;A61P29/00
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 沈敬亭;曲在丹

本發(fā)明涉及治療憂郁癥和神經(jīng)性疼痛的藥物組合物及其應(yīng)用。具體地，本發(fā)明提供了藥物組合物，包含(2R,6R)?羥基去甲氯胺酮、或(R)?或(S)?脫氫去甲氯胺酮、或其他立體異構(gòu)脫氫或羥基化氯胺酮代謝物。本發(fā)明還提供了新的氯胺酮代謝物前藥。本發(fā)明提供了通過直接向需要這種治療的患者給予純化的氯胺酮代謝物或氯胺酮代謝物前藥來治療以下各項的方法：兩極憂郁癥、重度抑郁癥、神經(jīng)性和慢性疼痛，包括復(fù)雜性區(qū)域疼痛疾病(CRPS)。

本申請為申請日為2012年10月15日，申請?zhí)枮?01280062294.X，發(fā)明名稱為“(2R,6R)-羥基去甲氯胺酮、(S)-脫氫去甲氯胺酮以及(R,S)-氯胺酮的其他立體異構(gòu)脫氫和羥基化代謝物在治療憂郁癥和神經(jīng)性疼痛中的應(yīng)用”的發(fā)明專利申請的分案申請。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求于2011年10月14日提交的美國臨時專利申請第61/547,336號的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。

政府支持聲明

本公開的主題由國家老化研究所(National?Institute?of?Aging)的院內(nèi)研究項目和國家精神衛(wèi)生研究所(Nation?Institute?of?Mental?Health)資助。美國政府對本申請具有一定權(quán)利。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開證明了主要由于(2R,6R)-羥基去甲氯胺酮和(S)-脫氫去甲氯胺酮(氯胺酮代謝物)，因而活性劑是對患者中的氯胺酮產(chǎn)生治療應(yīng)答的原因。本公開提供了包含氯胺酮代謝物和氯胺酮代謝物的前藥的藥物制劑。本公開還提供了新型氯胺酮前藥。本公開提供了以下方法，該方法通過直接給予需要這種治療的患者純化的(2R,6R)-羥基去甲氯胺酮或純化的(S)-脫氫去甲氯胺酮或這些化合物的前藥來治療兩極憂郁癥、神經(jīng)性和慢性疼痛，包括復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥(CRPS)。

背景技術(shù)

氯胺酮(ketamine)，一種目前用于人類麻醉和獸醫(yī)學(xué)中的藥，在臨床研究中已經(jīng)顯示出在包括難治性兩極憂郁癥、重度抑郁癥、神經(jīng)性疼痛、和慢性疼痛的幾種病癥(包括：復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥(CRPS))的治療中有效。

在目前的“氯胺酮范型(paradigm)”中，認(rèn)為氯胺酮和去甲氯胺酮(NK)是CRPS患者中的鎮(zhèn)痛反應(yīng)的緣由。然而，該藥物的常規(guī)使用受到不期望的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)影響的阻礙。大約30％的患者對氯胺酮治療無反應(yīng)。此外，由于該藥物的麻醉作用和濫用的可能性，因而氯胺酮治療與嚴(yán)重的副作用相關(guān)。

近年來研究已經(jīng)證明，在接受連續(xù)5天的(R,S)-氯胺酮輸注的CRPS患者中，主要的循環(huán)代謝物是(R,S)-脫氫去甲氯胺酮(DHNK)和(2S,6S；2R,6R)-羥基去甲氯胺酮(HNK)。數(shù)據(jù)表明盡管對代謝物的藥理活性知之甚少，但是下游代謝物在氯胺酮鎮(zhèn)痛療效上起重要作用。

存在對表現(xiàn)出在較高比率的患者中具有療效的氯胺酮的治療效能、降低的麻醉作用和降低的濫用傾向的治療的需要。本公開滿足該需求并提供在本文中所述的其他優(yōu)勢。

發(fā)明內(nèi)容

在一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包括式(I)的化合物：

或其藥用鹽，連同藥用賦形劑。在式(I)中，諸如R₁-R₄的變量具有以下所述的定義。