[發(fā)明專利]一種泊沙康唑衍生物、藥物組合物以及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910104769.0
• 申請日: 2019-02-01
• 公開（公告）號: CN110156763B
• 公開（公告）日: 2021-03-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 祝力;吳偉;胡偉
• 申請（專利權(quán)）人: 北京國鴻生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;A61P31/10;A61K31/496;A61K31/5377
• 代理公司: 北京律智知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11438
• 代理人: 王瑩;于寶慶

本發(fā)明提供了一種如通式(Ⅰ)所示的泊沙康唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、同位素標(biāo)記物或異構(gòu)體，本發(fā)明還提供了包含其的藥物組合物以及所述衍生物、藥物組合物的用途。本發(fā)明提供的泊沙康唑衍生物及其藥物組合物可有效改善泊沙康唑的水溶性問題，溶解度可大幅提高，水溶液的穩(wěn)定性良好，還具有優(yōu)異的口服生物利用度和藥代動力學(xué)性質(zhì)，而且還具備優(yōu)異的抗菌活性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種泊沙康唑衍生物、包含所述泊沙康唑衍生物的藥物組合物以及所述泊沙康唑衍生物、藥物組合物的用途。

背景技術(shù)

在過去的20年內(nèi)，侵入性真菌感染的總發(fā)病率節(jié)節(jié)攀升，隨著化療、移植、HIV/AIDS感染或糖尿病等免疫系統(tǒng)受損患者數(shù)量的增多，尤其對接受長期治療的患者來說，真菌感染的高發(fā)危險(xiǎn)使抗真菌治療藥物受到了越來越廣泛的關(guān)注。

泊沙康唑是一種新型的三唑類廣譜抗真菌藥物，抗真菌譜廣，抗菌效力強(qiáng)，其口服混懸劑及注射劑先后上市銷售。然而，由于泊沙康唑水溶性差的特性，其口服混懸劑對粉末粒度有非?？量痰囊螅鞈覄┑奈粘潭葮O易受到食物、胃腸功能等影響，導(dǎo)致個(gè)體間藥代動力學(xué)參數(shù)變異性較大。其注射劑型為了改善泊沙康唑不溶于水的缺陷，300毫克藥物加入了6.68克的磺丁基醚-β-環(huán)糊精進(jìn)行助溶，而該類助溶劑在臨床應(yīng)用中存在較大的不良反應(yīng)，主要集中表現(xiàn)為腎毒性和溶血性，不適用于中、重度的腎損傷患者，而且，靜脈制劑需配置成pH2.6的試劑，外周靜脈給藥有明顯的血管刺激性。

為克服水溶性的缺陷，研究人員開發(fā)了多種泊沙康唑的酯類前藥，如氨基酸酯、二肽酯、磷酸酯等，這些前藥中，氨基酸酯、二肽酯類對溶解度的提高有限，二肽酯類在體內(nèi)會有多個(gè)代謝產(chǎn)物；而磷酸酯類因含有磷酸鹽，盡管溶解度較好，但代謝速率較快，細(xì)胞膜的透過性較差，致使到達(dá)靶標(biāo)后藥物的濃度較低，不太適宜用作口服制劑，而且這類藥物在水溶液中的穩(wěn)定性不太好，需要做成凍干粉針。

基于此，迫切需要開發(fā)更多類型的泊沙康唑衍生物，以改善其水溶性、藥代動力學(xué)性質(zhì)，并減少臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新型的泊沙康唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、同位素標(biāo)記物或異構(gòu)體，其具備優(yōu)異的生物活性，且具有良好的水溶性和藥代動力學(xué)性質(zhì)。

本發(fā)明的另一目的是提供一種藥物組合物。

本發(fā)明的另一目的是提供所述泊沙康唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、同位素標(biāo)記物或異構(gòu)體以及所述藥物組合物的用途。

本發(fā)明提供了一種如通式(Ⅰ)所示的泊沙康唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、同位素標(biāo)記物或異構(gòu)體，

其中，

X獨(dú)立地表示F、Cl或Br；

A表示C或選自O(shè)、N、S中的一種的雜原子；

R’表示H、C_1～4烷基或不存在；

A表示雜原子時(shí)，R表示經(jīng)取代或未經(jīng)取代的以下結(jié)構(gòu)中的一種：-(CH₂)_nN(R₂)₂、含有至少一個(gè)雜原子的5～8元單環(huán)雜環(huán)基、-(CH₂)_nO(CO)-R₁或R與A形成含有至少一個(gè)雜原子的5～12元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基；取代基選自C_1～6烷基、C_1～6烷基氨基、C_1～6鹵代烷基、C_1～6烷氧基或C_3～6環(huán)烷基；

n表示2～6的整數(shù)；