[發明專利]AKT和MEK抑制劑化合物的組合及其使用方法

在審

• 申請號: 201910098566.5
• 申請日: 2012-03-30
• 公開（公告）號: CN110433165A
• 公開（公告）日: 2019-11-12
• 發明（設計）人: B.李;K.林;M.南尼尼;E.彭努斯;D.桑帕思
• 申請（專利權）人: 基因泰克公司
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;A61K31/4523;A61K31/166;A61P35/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 陳桉

本發明提供了組合，其包含a)式I的化合物或者其藥用鹽；以及選自GDC?0973、PD?0325901或者其藥用鹽的另外的藥物。所述組合具體用于治療過度增殖性疾病諸如癌癥。

本申請是中國申請號為201280027030.0、發明名稱為“AKT和MEK抑制劑化合物的組合及其使用方法”且申請日為2012年3月30日的專利申請 (PCT申請號為PCT/US2012/031716)的分案申請。

相關申請的交叉引用

本申請要求2011年4月1日提交的美國臨時申請61/471,038的優先權。將該臨時申請的全部內容通過引用的方式并入本申請。

技術領域

本發明大體上涉及具有抗過度增殖性疾病諸如癌癥的活性的化合物的藥物組合且其包括抑制AKT激酶活性的化合物。本發明還涉及使用所述組合用于體外、原位和體內診斷或者治療哺乳動物細胞或者相關病理學病癥的方法。

背景技術

蛋白激酶(PK)是通過轉移ATP上的末端(γ)磷酸酯，催化蛋白的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上羥基的磷酸化的酶。通過信號轉導途徑，這些酶調節細胞生長、分化和增殖，即細胞周期的幾乎所有方面均取決于PK活性(Hardie, G.和Hanks,S.(1995)The ProteinKinase Facts Book.I and II,Academic Press, San Diego,CA)。此外，異常PK活性已經涉及許多病癥，范圍從相對無生命危險的疾病例如牛皮癬至極其致命的疾病例如惡性膠質瘤(腦癌)。蛋白激酶是治療調節的重要靶向類別(Cohen,P.(2002)Nature Rev.DrugDiscovery 1:309)。

國際專利申請公開WO 2008/006040討論了眾多AKT抑制劑，包括化合物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并 [d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙基氨基)丙-1-酮(式I)：

目前，仍然存在對于可用于治療過度增殖性疾病諸如癌癥的改善的方法和組合物的需求。

發明內容

已經確定體外和體內抑制癌細胞生長的累加效應或者協同效應可通過給予式I的化合物或者其藥用鹽與某些其它特定藥物的組合來實現。所述組合和方法可用于治療過度增殖性疾病諸如癌癥。

因此，本發明的某些實施方案提供了用于治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，包括向所述哺乳動物給予組合，所述組合為式I的化合物或者其藥用鹽以及選自GDC-0973、PD-0325901或者其藥用鹽的另外的藥物的組合，所述式I的化合物為：

在某些實施方案中，所述過度增殖性疾病為癌癥。

在某些實施方案中，所述癌癥與PTEN突變相關。

在某些實施方案中，所述癌癥與AKT突變、過表達或者擴增相關。

在某些實施方案中，所述癌癥與PI3K突變相關。

在某些實施方案中，所述癌癥與Her2/ErbB2擴增相關。

在某些實施方案中，所述癌癥選自間皮瘤、子宮內膜癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、胃癌、結腸癌、腎癌、頭頸癌和膠質瘤。

在某些實施方案中，給予式I的化合物或者其藥用鹽與GDC-0973或者其藥用鹽的組合。

在某些實施方案中，給予式I的化合物或者其藥用鹽與PD-0325901或者其藥用鹽的組合。

在某些實施方案中，同時給予式I的化合物或者其鹽與所述一種或者多種藥物的組合。