[發(fā)明專利]免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑治療癌癥的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910096051.1
• 申請(qǐng)日: 2019-01-30
• 公開（公告）號(hào): CN110115767A
• 公開（公告）日: 2019-08-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 戴維·內(nèi)維爾·二世;劉元義
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 美國安吉益民公司
• 主分類號(hào): A61K45/06
• 分類號(hào): A61K45/06;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 北京市浩天知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11276
• 代理人: 劉云貴;周華寧

本發(fā)明提供一種聯(lián)合應(yīng)用1)免疫調(diào)節(jié)劑、2)檢查點(diǎn)抑制劑和3)釋放癌癥抗原的療法治療癌癥患者的方法。在一些方面，所述免疫調(diào)節(jié)劑可以是抗?CD3免疫毒素，所述檢查點(diǎn)抑制劑抑制PD?1和PD?L1的相互作用，所述癌癥抗原釋放療法為放射療法。

發(fā)明背景

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明主要涉及聯(lián)合應(yīng)用1)免疫調(diào)節(jié)劑、2)檢查點(diǎn)抑制劑和3)釋放癌癥抗原的療法(如放療)治療癌癥患者的方法。具體的，所述免疫調(diào)節(jié)劑可以是抗-CD3免疫毒素，所述檢查點(diǎn)抑制劑抑制PD-1和PD-L1的相互作用。

發(fā)明背景

細(xì)胞表面的PD-L1蛋白和T細(xì)胞上的PD-1蛋白之間的相互作用降低了T細(xì)胞的功能并阻止免疫系統(tǒng)攻擊細(xì)胞。雖然這種相互作用對(duì)保護(hù)正常細(xì)胞很有用，但是一些癌細(xì)胞也可以在其表面表達(dá)PD-L1并偽裝成正常細(xì)胞不被免疫系統(tǒng)攻擊。這種載有PD-L1的癌細(xì)胞能夠借此逃避免疫清除。為解決這一問題，已開發(fā)的“檢查點(diǎn)抑制劑”(多數(shù)為免疫抗體)可以阻止PD-L1和PD-1的相互作用，最典型的是通過綁定PD-L1或PD-1蛋白中的一個(gè)進(jìn)而在空間上抑制二者的相互作用。因此，所述抑制劑的使用阻止了載有PD-L1的癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)，并最終被免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除。

檢查點(diǎn)抑制劑pembrolizumab是FDA批準(zhǔn)的針對(duì)存在于T細(xì)胞的PD-1抑制受體的單克隆抗體。已經(jīng)證明Pembrolizumab對(duì)三種類型的癌癥具有活性：不能切除的黑色素瘤、不能切除的腎癌和轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌。預(yù)計(jì)2015年美國上述三種疾病的發(fā)病率分別為：73,870，61,550和188,000。預(yù)計(jì)死亡率分別為9,940，14,080and 181,900(SEER統(tǒng)計(jì))。

對(duì)于不能切除的黑色素瘤，在使用治療60個(gè)月后總生存率為28％，無進(jìn)展生存率為18％。雖然這些數(shù)據(jù)顯著優(yōu)于化療，但是在生存率方面還有很大的進(jìn)步空間。

發(fā)明概要

本發(fā)明提供一種聯(lián)合使用免疫調(diào)節(jié)劑(如殺滅T細(xì)胞的抗-CD3免疫毒素)和檢查點(diǎn)抑制劑，并同時(shí)在現(xiàn)有T細(xì)胞被耗盡后新的T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)增殖過程中釋放癌癥抗原，殺滅癌細(xì)胞的方法。

本發(fā)明的一個(gè)目的是對(duì)有需要的受試者提供一種治療癌癥的方法，包括給予受試者足夠量的抗-CD3特異性免疫毒素以耗盡受試者現(xiàn)存的T細(xì)胞；向受試者提供一種釋放由癌癥細(xì)胞表達(dá)的癌癥抗原的療法；以及，

給予受試者一種檢查點(diǎn)抑制劑，

其中，在癌癥抗原的存在下，患者現(xiàn)存T細(xì)胞的耗盡導(dǎo)致新的T細(xì)胞的再生和成熟。在一些方面，抗-CD3特異性免疫毒素是A-dmDT390-bisFv(UCHT1)。在一些方面，檢查點(diǎn)抑制劑為單克隆抗體，抑制PD-1和PD-L1的相互作用。可以是抗PD-L1的單克隆抗體，進(jìn)一步，檢查點(diǎn)抑制劑也可以為抗PD-1的單克隆抗體，例如pembrolizumab。在其他方面，所述釋放癌癥抗原的療法是指放射療法。更進(jìn)一步，給予檢查點(diǎn)抑制劑的步驟在提供釋放癌癥抗原的步驟之后。在其他方面，提供釋放癌癥抗原的步驟在給予抗-CD3特異性免疫毒素的步驟之后；給予檢查點(diǎn)抑制劑的步驟在提供釋放癌癥抗原的步驟之后。

在其他方面，所述給予抗-CD3特異性免疫毒素的步驟是在治療的第1、2、3、4天給予多劑量的抗-CD3特異性免疫毒素；所述提供釋放癌癥抗原的步驟是在治療的第5天進(jìn)行；所述給予檢查點(diǎn)抑制劑的步驟是在治療的第16天進(jìn)行，之后每三周進(jìn)行一次。進(jìn)一步，該方法包括在一段時(shí)間后重復(fù)提供釋放癌癥抗原的步驟(如在1天、1周、1個(gè)月或1年)。在一些方面，所述癌癥選自不可切除的非小細(xì)胞肺癌、不可切除的肝細(xì)胞癌、不可切除的頭頸鱗狀細(xì)胞癌、不可切除的結(jié)腸直腸癌、不可切除的胃癌和不可切除的黑色素瘤。