[發(fā)明專利]一種SENP1基因和/或SENP1蛋白在制備治療心血管疾病藥物中的應用

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• 申請日: 2019-01-31
• 公開（公告）號: CN109908368A
• 公開（公告）日: 2019-06-21
• 發(fā)明（設計）人: 王華;王立生;白玉婷;格日力
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事科學院軍事醫(yī)學研究院;青海大學
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K38/48;A61P9/10;A61P9/04
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 劉奇

本發(fā)明提供了一種SENP1基因和/或SENP1蛋白在制備治療心血管疾病藥物中的應用，屬于生物技術和基因治療技術領域。本發(fā)明經實驗發(fā)現：SENP1蛋白能促進心肌細胞的增殖和遷移，抑制鐵死亡誘導劑erastin誘導的心肌細胞死亡、ROS聚集及形態(tài)學改變，促進HIF?1α和ACSL4在mRNA和蛋白質水平的表達，促進VEGF的表達。SENP1蛋白具有調控心肌細胞鐵死亡的作用，對于多種病因引起的心肌細胞鐵死亡的保護具有重要意義。

技術領域

本發(fā)明屬于生物技術和基因治療技術領域，具體涉及一種SENP1基因和/或SENP1蛋白在制備治療心血管疾病藥物中的應用。

背景技術

各種心血管疾病均可導致機體發(fā)生缺氧，低氧可進一步影響心肌細胞的增殖、分化和死亡，在心肌細胞中產生很多嚴重的負作用并導致細胞進行性丟失進而加重心血管疾病最終引起心力衰竭。心肌細胞的死亡可導致心肌細胞丟失，是導致各種心血管疾病的重要病理學特征。

心肌細胞的死亡方式包括細胞凋亡、壞死和自噬等不同形式，它們共同調控程序性細胞死亡，不僅在心臟的穩(wěn)態(tài)中起關鍵作用，而且在心血管疾病的發(fā)病機制中也發(fā)揮重要作用。在非致死性應激或損傷的條件下，程序性心肌細胞死亡是影響心臟細胞命運和病理變化的主要因素。其中壞死被認為是在嚴重的心肌損傷和應激反應中發(fā)生的偶然的、未調節(jié)的、不可逆的過程，表現為細胞腫脹、細胞膜和細胞器破壞、細胞裂解。程序性壞死在腫瘤、神經退行性疾病、病原體感染和心臟病在內的多種細胞死亡和炎性疾病中發(fā)揮重要作用。目前，已報道的程序性壞死主要包括壞死性凋亡、焦亡、MPT-依賴性壞死、鐵死亡、PARP-1依賴性細胞死亡和NETosis等。其中鐵死亡是一種鐵依賴的、氧化反應驅動的新的程序性壞死，不同于凋亡、自噬等其他形式的細胞死亡。鐵死亡可發(fā)生在缺血的心肌細胞中導致心肌細胞丟失，并被證實與急性心肌梗死、缺血再灌注損傷、心力衰竭等心血管疾病密切相關。

類泛素(Small Ubiquitin-like Modifier，SUMO)化修飾是一種動態(tài)可逆的蛋白質翻譯后的修飾過程，參與調控多種生物學過程。類泛素特異性蛋白酶1(SUMO-specificcysteine proteases，SENP1)是一種主要的去SUMO化酶，可以將SUMO蛋白從其靶蛋白上去除。研究證實SENP1可增加低氧誘導因子1α(hypoxia-inducible factor 1alpha，HIF-1α)的轉錄活性和穩(wěn)定性，在低氧應答反應中扮演關鍵的角色，同時SENP1/HIF-1α反饋還被證實在低氧誘導的腫瘤細胞增殖、侵襲、上皮間質轉化中具有調節(jié)作用。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種SENP1基因和/或SENP1蛋白的新用途，探索缺血性心臟病治療的新靶點。

本發(fā)明提供了一種SENP1基因和/或SENP1蛋白在制備治療心血管疾病藥物中的應用。

本發(fā)明還提供了包括所述SENP1基因的病毒載體、質粒、重組細胞或組合物在制備治療心血管疾病藥物中的應用。

本發(fā)明還提供了包括所述SENP1蛋白的重組細胞和/或組合物在制備治療心血管疾病藥物中的應用。

優(yōu)選的，所述心血管疾病包括急性心肌梗死、心肌缺血再灌注損傷和心力衰竭中的一種或者多種。

有益效果：本發(fā)明提供了一種SENP1基因和/或SENP1蛋白在制備治療心血管疾病藥物中的應用。本發(fā)明通過研究SENP1對心肌細胞增殖和遷移的影響以及對鐵死亡誘導劑erastin誘導的心肌細胞鐵死亡的調控作用，最終發(fā)現：SENP1能促進心肌細胞增殖和遷移，部分抑制erastin導致的心肌細胞死亡、形態(tài)變化和ROS聚集，促進HIF-1α、ACSL4和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達；干涉HIF-1α可下調SENP1的表達。SENP1抑制erastin誘導的心肌細胞發(fā)生鐵死亡的過程可能是通過SENP1調控HIF-1α、ACSL4的去SUMO化修飾來實現的。