[發明專利]miR-18a-5p激動劑在制備抗視網膜新生血管藥物中的應用

在審

• 申請號: 201910094777.1
• 申請日: 2019-01-31
• 公開（公告）號: CN109758470A
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發明（設計）人: 池在龍;關吉田
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學
• 主分類號: A61K31/7105
• 分類號: A61K31/7105;A61P9/10;A61P27/02;A61P27/06
• 代理公司: 浙江納祺律師事務所 33257
• 代理人: 朱德寶

本發明公開了一種miR?18a?5p激動劑在制備抗視網膜新生血管藥物中的應用，miR?18a?5p激動劑通過上調miR?18a?5p的表達，抑制FGF1基因的表達，進而實現抗視網膜新生血管的目的。

技術領域

本發明涉及分子診斷技術領域，具體涉及到miR-18a-5p激動劑在制備抗視網膜新生血管藥物中的應用。

背景技術

視網膜新生血管性疾病是致盲的重要原因，主要包括糖尿病視網膜病變(DR)、早產兒視網膜病變(ROP)和視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)等。其特點表現為血管通透性增加、血管滲出和血管完整性缺失，繼而導致視網膜出血以及纖維增生，最終引起嚴重的視力損害甚至視力喪失。視網膜血管病變的發病原因復雜，其機制尚不夠清楚。視網膜的炎癥和缺血缺氧，均可導致血管基底膜降解，血管內皮細胞游走并穿出基底膜，向損傷部位遷移，同時增強血管內皮細胞的增殖和分化能力，導致血管出芽，異常的血管腔s形成，最終形成新的血管網。其次，視網膜新生血管的形成可引起一系列并發癥，如玻璃體腔出血、視網膜脫離以及新生血管性青光眼等，都可以不同程度地造成患者視力損害。

傳統的治療方式包括激光光凝和玻璃體腔切除術，其弊端為視網膜損傷以及視野缺損。目前已發現多種因子參與視網膜新生血管的發病過程，細胞生長因子和細胞基質蛋白為其中的兩大類。抗血管內皮生長因子(VEGF)類單克隆抗體藥物已廣泛應用于臨床治療中，并取得了良好的療效，成為眼科界的一項重要成果。但抗VEGF藥物只能控制疾病的發展，不能從根本上解決問題，仍有部分患者使用后視力未提高。最近有研究表明，抗VEGF藥物的長期使用會導致視網膜神經節細胞層變薄，揭示對神經視網膜具有一定的毒性作用；另外，玻璃體內注射抗VEGF藥物，促進了干性年齡相關性黃斑變性(AMD)地圖樣萎縮的發展。

MicroRNA是一類內源性的小分子非編碼RNA，在轉錄后水平調節基因表達的過程中扮演關鍵的作用。miRNA來源于細胞核內，由RNA聚合酶II型轉錄產生pri-miRNA。之后在核酸酶Drosha及DiGeorge syndrome chromosomal region 8(DGCR8)復合體的作用下，pri-miRNA被剪切成短鏈莖環結構的pre-miRNA，然后由Exportin5等轉運至細胞質。此時，核酸內切酶Dicer將pre-miRNA切割成雙鏈miRNA，其中一條鏈(成熟鏈)與Argonaute2蛋白組裝形成RNA誘導的沉默復合物(RISC)發揮生物學功能，另一條鏈(隨從鏈)隨即被降解。RISC特異地結合mRNA的3’非翻譯區域(3’-UTR)，從而抑制翻譯過程或者直接降解mRNA。miRNA參與調節組織的發育和分化、免疫反應、心血管疾病和癌癥等多種生理病理過程。

miR-18a屬于miR-17-92基因簇，定位在染色體13q31.3區域。研究發現，miR-18a參與了腫瘤的發生發展過程，起到一定的調控作用。miR-18a通過抑制結腸直腸癌中的ATM基因(共濟失調—毛細血管擴張突變基因)的表達，減弱DNA的損傷修復。在基底乳腺癌中，miR-18a通過抑制HIF1α的活性，從而抑制了基底乳腺癌的肺轉移。在非小細胞肺癌的治療過程中，下調miR-18a可以增加放射治療的敏感性，此研究結果有助于開發一種通過靶向調控miR-18a來致敏放射抗性肺癌細胞的新方法。并且，有研究認為miR-18a在血清中的含量有望作為肝臟腫瘤性疾病的診斷指標之一。

目前，關于miR-18a的研究主要集中在腫瘤的增殖與標志物方面，其在視網膜血管發育和血管新生中的作用尚無報道。

發明內容

針對現有技術存在的不足，本發明的目的在于提供miR-18a-5p的新用途，miR-18a-5p激動劑在制備抗視網膜新生血管藥物中的應用，以治療視網膜新生血管的形成引起的一系列并發癥，如玻璃體腔出血、視網膜脫離以及新生血管性青光眼等。

為實現上述目的，本發明提供一種miR-18a-5p激動劑在制備抗視網膜新生血管藥物中的應用，miR-18a-5p激動劑為增加miR-18a-5p表達的物質。