[發(fā)明專利]線粒體靶向的聲響應(yīng)性的多層次腫瘤深穿透聲敏劑的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201910093942.1 | 申請日： | 2019-01-30 |
| 公開（公告）號： | CN109646676A | 公開（公告）日： | 2019-04-19 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 王冬;張亮;王志剛;李興升;易衡靜;黃菊;冉海濤;李攀;郝蘭 | 申請（專利權(quán)）人： | 重慶醫(yī)科大學(xué) |
| 主分類號： | A61K41/00 | 分類號： | A61K41/00;A61K49/22;A61K49/00;A61P35/00 |
| 代理公司： | 重慶強大凱創(chuàng)專利代理事務(wù)所(普通合伙) 50217 | 代理人： | 王典彪 |
| 地址： | 400010*** | 國省代碼： | 重慶;50 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 聲敏劑 深穿透 腫瘤 制備 線粒體 響應(yīng)性 靶向 脂膜 生物醫(yī)藥技術(shù) 水化 冰浴 合成 申請 | ||
本發(fā)明申請屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了一種線粒體靶向的聲響應(yīng)性的多層次腫瘤深穿透聲敏劑的制備方法，包括以下步驟：(1)合成具有IR780的脂膜；(2)水化步驟(1)得到的脂膜，加入PFP，在冰浴下聲震、離心后制得聲敏劑IR780?NDs。采用本制備方法制得的聲敏劑能夠多層次深穿透腫瘤，以及在腫瘤中均勻分布。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明申請屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了一種線粒體靶向的聲響應(yīng)性的多層次腫瘤深穿透聲敏劑的制備方法。
背景技術(shù)
線粒體在細胞凋亡、程序性細胞死亡和線粒體活性氧信號的傳導(dǎo)中起著重要作用。因此，線粒體作為抗癌藥物的靶點是非常具有吸引力的。
聲動力療法是一種基于超聲(US)、聲敏劑的用于治療癌癥的替代療法，在將聲敏劑用于腫瘤治療的研究中，聲敏劑面臨的主要困境是如何將聲敏劑選擇性地富集到腫瘤區(qū)域，以及如何將聲敏劑從血管內(nèi)遞送到灌注不良的腫瘤深部區(qū)域。由于腫瘤血管特有的“滲漏”結(jié)構(gòu)增強了EPR效應(yīng)，使聲敏劑可以在腫瘤中被動積聚(積聚的越多，越有利于腫瘤的治療)，但是積聚效率較低，所以僅僅靠聲敏劑在腫瘤中的被動積聚，完全不能達到對腫瘤治療的理想效果。并且，聲敏劑對腫瘤深部區(qū)域的滲透能力較差(使得其在腫瘤組織、血管周邊和腫瘤深部區(qū)域的分布不均勻)，大大降低了聲敏劑對腫瘤的治療效果。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種線粒體靶向的聲響應(yīng)性的多層次腫瘤深穿透聲敏劑的制備方法，以解決現(xiàn)有聲敏劑在腫瘤中的積聚效率低，以及對腫瘤深部區(qū)域的滲透能力較差、在腫瘤內(nèi)分布不均勻的問題。
為了達到上述目的，本發(fā)明的基礎(chǔ)方案為：
線粒體靶向的聲響應(yīng)性的多層次腫瘤深穿透聲敏劑的制備方法，包括以下步驟：
(1)合成具有IR780的脂膜；
(2)水化步驟(1)得到的脂膜，加入PFP，制得聲敏劑IR780-NDs。
本基礎(chǔ)方案的原理和有益效果在于：
本制備方法所用到的IR-780為碘化物(cas號為207399-07-3)，PFP為全氟戊烷(cas號為375-61-1)。本制備方法通過簡單、易操作和實驗重復(fù)性強的乳化法就制得內(nèi)部包載PFP，外殼修飾IR780的聲敏劑。
首先，將本聲敏劑打入血管后，采用US輻照，本聲敏劑的擴散方向為：血管內(nèi)→血管周邊的腫瘤組織→腫瘤深部，能夠在腫瘤組織內(nèi)高度積聚，并且能夠多層次深穿透腫瘤、在腫瘤中均勻分布，具體原理如下：
①由于US是一種機械波，US輻照本身就能夠使物質(zhì)產(chǎn)生質(zhì)點的位移，從而影響周圍壓力(即產(chǎn)生空化效應(yīng))，從而將聲敏劑推離波源，促進聲敏劑沿血管周邊的腫瘤組織→腫瘤深部方向擴散。
②PFP在US輻照下產(chǎn)生ADV效應(yīng)，一方面PFP由液體變?yōu)闅怏w，形成微泡，形成的微泡又進一步增強了空化效應(yīng)，促進了過程①；另一方面，ADV效應(yīng)能夠破壞腫瘤血管內(nèi)皮間隙，使血管內(nèi)皮間隙變大，使更多的在血液循環(huán)中的聲敏劑進入到血管周邊的腫瘤組織內(nèi)，并由血管周邊的腫瘤組織進入到腫瘤深部。
除了ADV效應(yīng)能夠促進本聲敏劑由血管周邊的腫瘤組織→腫瘤深部擴散之外，IR780也能夠促進了本聲敏劑由血管周邊的腫瘤組織→腫瘤深部擴散。
其次，本聲敏劑還能夠誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，具體原因如下：①US輻照IR780，IR780產(chǎn)生活性氧(ROS)，ROS能夠?qū)е录毎拘?IR780無需US輻照就能夠達到向腫瘤深部運動的效果，但是不會產(chǎn)生活性氧)。②US可直接誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。
其次，本聲敏劑不需要額外化學(xué)偶聯(lián)就能夠靶向到線粒體。
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