[發明專利]一種嘧啶并嘧啶類衍生物及其制備方法和在醫藥上的應用

有效

• 申請號: 201910090320.3
• 申請日: 2019-01-30
• 公開（公告）號: CN109761990B
• 公開（公告）日: 2019-12-24
• 發明（設計）人: 楊尊華;房元英;劉榮華;何明珍;王琦;李志峰
• 申請（專利權）人: 江西中醫藥大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D519/00;A61P3/10;A61P3/04;A61P3/00;A61P3/06;A61P5/50;A61P9/10
• 代理公司: 36125 南昌恒橋知識產權代理事務所(普通合伙)
• 代理人: 許明亮

本發明提供了一種嘧啶并嘧啶類衍生物及其制備方法和在醫藥上的應用。本發明涉及一種通式Ⅰ所示的新穎的嘧啶并嘧啶衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及藥學可接受的鹽作為治療劑特別是作為GPR119激動劑和在治療抗糖尿病、代謝性病癥和預防代謝失調以及肥胖等疾病的藥物的用途。

技術領域

本發明涉及化學藥物領域，更涉及一種新的嘧啶并嘧啶衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為GPR119激動劑和在制備治療抗糖尿病和代謝性病癥等疾病的藥物的用途。

背景技術

糖尿病是嚴重威脅人類健康的疾病，由于長期存在的高血糖，糖尿病會導致各種器官組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經的慢性損害和功能障礙。根據病因不同，糖尿病可分為1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠期糖尿病等類型。其中，2型糖尿病占患病人口的90%，胰島β細胞功能缺陷是導致2型糖尿病的主要原因。

現代藥理學對2型糖尿病治療方法主要集中在三個方面：a）改善胰島素的增敏性，b）通過胰島β細胞以葡萄糖依賴或非依賴方式促進胰島素的釋放， c）胰島素的替代物。目前，臨床上使用的抗2型糖尿病藥物有胰島素類、雙胍類、噻唑烷二酮類、磺酰脲類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）類似物和二肽基肽酶-4（dipetidyl peptidase-4, DPP-4）抑制劑等類型。但這些藥物都存在著一定的副作用，如：低血糖癥、體重增加、β細胞功能下降、液體潴留和胃腸道副作用等。近年來出現的GPR119激動劑是用來治療2型糖尿病的新靶點，由于其有效、安全的作用機制已被各大藥企和研究院所用來開發抗2型糖尿病藥物。

GPR119是一類Ａ型視紫紅質孤立的Ｇ蛋白偶聯受體。人源性GPR119的基因定位于Xq26.1，該基因的開放閱讀框架僅有一個外顯子組成，不含內含子，其編碼335個氨基酸。不同的脊椎動物物種也含有GPR119，包括小鼠、大鼠、猴和狗。GPR119在特定的肝臟、胃腸道的K細胞和L細胞及胰島β細胞表達。在這三種細胞中，GPR119與激動劑結合后能夠活化腺苷酸環化酶，提升cAMP的水平。這促進了GLP-1、葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP）和胰島素的釋放。同時，GLP-1和GIP可與β細胞的受體結合，進一步誘導胰島素的釋放，因而GPR119激動劑通過兩種直接的作用機制提升胰島素的釋放；GLP-1（或是GIP）也能夠保持胰島β細胞活力。因此口服GPR119激動劑不但可以促進胰島素的分泌，而且可以保護β細胞活力，這就有效的改善了2型糖尿病人體內的葡萄糖平衡。

GPR119激動劑具有應用在治療糖尿病和相關聯癥狀上的價值，尤其是對于二型糖尿病，肥胖，葡萄糖耐受不良，胰島素抵抗，代謝綜合癥，高血脂，血膽脂醇過多，以及動脈硬化癥。

盡管目前已公開了一系列的治療糖尿病和代謝性疾病等疾病的GPR119激動劑，但仍需要開發新的具有更好的藥效的化合物，本發明設計具有通式Ⅰ所示的結構的化合物，并發現具有此類結構的化合物表現出優異的效果和作用。

發明內容

本發明提供了下列通式表示的化合物及藥學可接受的鹽或溶劑化物：

；

1.R₁選自于H, F, 氯；

2.R₂選自于Ms或CN；

3.R₃選自于

；