[發(fā)明專(zhuān)利]一種合成3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910089828.1
• 申請(qǐng)日: 2019-01-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111499654B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-09-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐安佗;鄒德峰;周寧
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南通諾泰生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D495/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D495/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明提供了一種合成3?氯?噻吩[2,3,?b]吡啶衍生物的方法，所述方法通過(guò)一步反應(yīng)由3?炔基吡啶衍生物在含吡啶或吡啶衍生物的溶劑中反應(yīng)，直接獲得目標(biāo)產(chǎn)物；反應(yīng)步驟大大簡(jiǎn)化，收率顯著提高，非常適合產(chǎn)業(yè)化使用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種合成3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物的方法。

背景技術(shù)

吲哚是一種重要化學(xué)結(jié)構(gòu),存在于眾多的天然產(chǎn)物和藥物分子中。噻吩[2,3,-b]吡啶作為吲哚的電子等排體，在藥物研究中也受到重視(參見(jiàn)Journal of MedicinalChemistry,56(6),2606-2618,2013；Nature Chemistry,7(12),968-979,2015；Journal ofMedicinal Chemistry,59(24),11148-11160,2016)。但是目前對(duì)于3-位N或者O取代噻吩[2,3,-b]吡啶的合成方法有許多的局限性，還達(dá)不到簡(jiǎn)單方便，廣泛適用。對(duì)于這樣的一類(lèi)目標(biāo)化合物3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物是一類(lèi)有用的有機(jī)合成中間體。對(duì)于3-位N或者O取代的噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物目前文獻(xiàn)中常用的合成方法主要包括以下幾種：

方法1：以2-氯-3-氰基吡啶為起始原料經(jīng)過(guò)三步反應(yīng)合成(參見(jiàn)Journal ofHeterocyclic Chemistry,52(3),880-887,2015)，反應(yīng)路線如下：

該方法主要存在的問(wèn)題主要是線性合成，路線長(zhǎng)，整體收率較低。

方法2：WO 2004000846公開(kāi)了如下的制備方法，該方法的主要問(wèn)題是通過(guò)線形合成路線引入各個(gè)取代基團(tuán)，路線太長(zhǎng)，不適合商業(yè)化生產(chǎn)。

方法3：ChemicalPharmaceutical Bulletin,55(4),613-624,2007公開(kāi)如下制備方法：

該路線同樣存在，反應(yīng)步驟繁瑣，總體收率低的缺陷。

方法4：Aust.J.Chem.,1978,31,617公開(kāi)了一種制備3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生的方法，該方法反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，需要在二氯亞砜中回流6天，并且產(chǎn)品收率僅為4％，

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種合成3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物的新方法。

首先，本發(fā)明提供了一種化合物NT02的制備方法，包括，將化合物NT01與二氯亞砜反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成化合物NT02，

其中，反應(yīng)溶劑選自吡啶，C_1～6烷基取代的吡啶，C_1～6烷基取代的氨基吡啶，鹵代烴，或其混合液；R₁，R₂，R₃，R₄獨(dú)立的選自H，C_1-10的直鏈或者支鏈烷基，C_1-10烷氧基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基團(tuán)，鹵素，羥基，含保護(hù)基的羥基，氨基，含保護(hù)基的氨基，羧基，酯基，硝基，氰基，醛基，乙烯基，烯丙基；

或者R₁與R₂相連接與苯環(huán)上臨近的兩個(gè)碳原子共同形成含4～6個(gè)碳原子的環(huán)，R₃選自H，C_1-10的直鏈或者支鏈烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基團(tuán)，鹵素，羥基，含保護(hù)基的羥基，氨基，含保護(hù)基的氨基，羧基，酯基，硝基，氰基，醛基，乙烯基，烯丙基；