[發明專利]5-雜環取代吡啶-2-甲酰甘氨酸化合物、其制法和醫藥用途

有效

• 申請號: 201910088775.1
• 申請日: 2019-01-30
• 公開（公告）號: CN109879804B
• 公開（公告）日: 2022-06-17
• 發明（設計）人: 尤啟冬;張曉進;蔣真盛
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;C07D401/04;C07D487/10;C07D471/10;C07D471/08;C07D487/08;A61K31/496;A61K31/4439;A61K31/4545;A61K31/551;A61K31/438;A61K31/439;A61P7/06
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

本發明涉及藥物化學領域。具體涉及一類5?雜環取代吡啶?2?甲酰甘氨酸化合物(I)以及含有這類化合物的藥物組合物、其制備方法，藥效學試驗證明，本發明的化合物具有脯氨酰羥化酶抑制劑功效，可用于治療貧血癥、缺血性等疾病。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域。具體涉及一類5-雜環取代吡啶-2-甲酰甘氨酸化合物以及含有這類化合物的藥物組合物、其制備方法以及作為脯氨酰羥化酶抑制劑在貧血癥、缺血性疾病等方面的醫藥用途。

背景技術

貧血癥是一種以循環系統中血細胞或血紅蛋白含量減少為特征的血液病，慢性腎病、腫瘤、炎癥、營養不良、家族遺傳病以及一些藥物都能引起貧血。營養不良引起的貧血多見于女性、兒童和老人，一般采用補充鐵劑和維生素的方式治療。地中海貧血為最常見的家族遺傳性貧血，通常采用輸血或鐵螯合劑的方式治療(Am J Hematol.88(2013)409–415)。慢性腎臟病、化療和炎癥性疾病會阻礙促紅細胞生成素(EPO)的合成，其中慢性腎臟病(CKD)貧血的常規指導用藥為EPO類似物或紅細胞生成刺激劑(ESA)。但是臨床研究顯示ESA一方面存在低反應性或耐藥性的弊端，另一方面存在引發心血管疾病或者加速惡性腫瘤進展的風險(J.Med.Chem.61(2018)6964-6982)。ESA的低反應性與多種因素相關，例如缺鐵，慢性甲狀旁腺機能亢進，血清白蛋白水平低下，鋁水平升高，營養不良，次優條件下的透析，藥物治療(血管緊張素轉化酶抑制劑，血管緊張素受體阻斷劑，他汀類藥物)等。其中缺鐵是維持性血透患者ESA低反應性最常見的原因(Blood Purif.33(2012)238-244)。盡管靜脈給予鐵劑能夠提高ESA反應性，隨之帶來的感染風險也是不可避免的。因此，亟需開發一種安全有效的替代療法。

EPO主要由腎臟合成，是缺氧應答與紅細胞生成過程中最重要的激素之一。腎EPO合成細胞(REPC)存在于腎皮質和外髓質部位。EPO與紅系集落形成單位(CFU-E)、原紅細胞、早幼紅細胞上的EPO受體(EPOR)結合，促使EPOR被酪氨酸激酶JAK2磷酸化，激活下游信號通路，從而抑制紅系祖細胞的凋亡(Blood Rev.27(2013)41–53)。紅祖細胞表面膜蛋白CD95的表達水平是調控其凋亡的關鍵因素，EPO能夠降低CD95的表達水平，從而促進紅祖細胞的分化與成熟(Nat Rev Nephrol.11(2015)394–410)。缺氧誘導因子(HIF)是低氧分壓狀態下誘導細胞適應的關鍵轉錄因子，共有3個亞型，其中HIF-1主要調節代謝應答，而HIF-2與EPO的生成直接相關。HIF-2由兩個亞基組成，位于胞質的HIF-2α入核與HIF-2β形成同源二聚體，進而與DNA上的缺氧反應元件(HRE)結合，刺激EPO基因的表達(Expert OpinTher Targets.20(2016)287–301)。HIF的濃度水平依賴脯氨酰羥化酶(PHD)調節，PHD能夠羥基化HIF并啟動泛素化蛋白酶體途徑，在COP9信號復合體、泛素樣蛋白NEDD8的協同作用下激活E3SCF泛素連接酶，降解HIF(Nat Rev Drug Discov.13(2014)852–869)。常氧條件下，PHD的活性較高，HIF不能穩定存在。抑制PHD的催化活性能夠模擬缺氧狀態下的應激反應，促進紅細胞的生成。

HIF通路在調節EPO合成的同時，還參與體內的鐵代謝。HIF-2能夠上調二價金屬離子轉運體1(DMT1)與十二指腸細胞色素b(DCYTB)的轉錄水平，促進鐵在腸道的吸收。同時提高轉鐵蛋白、轉鐵蛋白受體(TFR1)、血漿銅藍蛋白、細胞血紅素氧合酶-1(HO-1)、膜鐵轉運蛋白(FPN)的轉錄水平，促進鐵離子的轉運。成紅細胞受到EPO刺激后，增加紅細胞促鐵素(erythroferrone，ERFR)的表達，從而抑制肝臟鐵調素的合成，穩定FPN的水平(Exp CellRes.356(2017)160–165)。所以PHD抑制劑通過影響轉錄水平復雜的信號傳導通路，達到刺激紅細胞生成的效果，相比于直接給予重組人EPO或ESA而言副作用更小，且不用額外補充鐵劑(Med Hypotheses.82(2014)547-550)。

發明內容