[發明專利]2-氨基-吡咯并嘧啶和吡唑并嘧啶類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201910085497.4
• 申請日: 2019-01-29
• 公開（公告）號: CN111484496B
• 公開（公告）日: 2022-11-29
• 發明（設計）人: 燕立波;胡詩合;金永華;劉宇
• 申請（專利權）人: 江蘇開元藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 南京天翼專利代理有限責任公司 32112
• 代理人: 湯志武

本發明涉及一種2?氨基吡咯并嘧啶和吡唑并嘧啶類化合物，其藥學上可接受的鹽、前藥、晶型、立體異構體、互變異構體、水合物或溶劑合物，含有其的藥物組合物，此類化合物作為受體酪氨酸激酶抑制劑，尤其對ALK激酶具有優良的抑制活性。本發明還涉及此類化合物的制備方法，以及在制備用于防治和/或治療ALK相關疾病的藥物中的用途。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種2-氨基-吡咯并嘧啶和吡唑并嘧啶類化合物及其制備方法和用途，這類化合物能夠作為受體酪氨酸激酶抑制劑，尤其是作為ALK激酶抑制劑。

背景技術

蛋白受體酪氨酸激酶(RTKs，receptor tyrosine kinases)在細胞信號轉導通路中發揮著重要作用，它將細胞外的信號傳遞到細胞內，并經過向下游的傳導調控腫瘤細胞的增殖、分化、生長及凋亡等生理活動。RTKs與腫瘤的發生發展密切相關，因此，其家族成員已成為抗腫瘤藥物研發的主流靶標。

間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)是一種受體酪氨酸激酶，該蛋白屬于胰島素受體超家族，能和多種基因融合，一旦融合后能提高ALK表達水平，激活ALK和異常活化下游磷脂酰肌醇3激酶蛋白激酶B信號傳導通路，引起腫瘤細胞生長、增殖、抗凋亡，如系統性組織異常增生、炎性肌纖維細胞癌、非小細胞肺癌等。目前已經發現22種不同的基因能夠與ALK發生重排形成融合蛋白，這表明ALK基因座可能由于某些未知的原因而容易發生易位，但是，只有少數融合蛋白被廣泛研究，比如間變性大細胞淋巴瘤(ACLC)中的NPM-ALK融合蛋白和非小細胞肺癌(NSCLC)中的EML4-ALK融合蛋白。ALK在多種癌癥中的突變和異常的活性，已經使其成為一個治療ALK陽性癌癥的藥物靶點。

目前，已有多個ALK激酶抑制劑上市或進入臨床試驗用于治療ALK陽性的非小細胞肺癌。2010年，輝瑞制藥開發的克唑替尼(Crizotinib)被FDA批準用于治療ALK陽性的非小細胞肺癌，成為第一個上市的ALK激酶抑制劑。隨后，在2014年諾華制藥開發的色瑞替尼(Ceritinib)被FDA批準用于ALK陽性的、癌細胞轉移的以及使用克唑替尼后復發的非小細胞肺癌患者。2015年，羅氏制藥開發的艾樂替尼(Alectinib)被FDA加快批準用于使用克唑替尼治療后病情出現進展的非小細胞肺癌患者。

由于ALK在腫瘤的發生和發展過程中起著關鍵性的作用，開發新的具有高抑制活性和優異藥代動力學性質的ALK激酶抑制劑已成為開發新型抗腫瘤藥物的關鍵。

發明內容

發明目的：本發明目的之一在于提供一種如通式I的2-氨基-吡咯/吡唑并嘧啶類化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、晶型、立體異構體、互變異構體、水合物或溶劑合物：

其中，

X選自C或N；

Z和W不相同，各自獨立地選自C、N；

虛線表示可以存在單鍵或雙鍵，且其中一條虛線為單鍵，另一條虛線為雙鍵；