[發(fā)明專利]抗-TIGIT抗體作為制備治療泡型包蟲病藥物的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910082528.0
• 申請日: 2019-01-28
• 公開（公告）號(hào): CN109745560B
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張傳山;林仁勇;李亮;王慧;溫浩
• 申請（專利權(quán)）人: 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K39/395
• 分類號(hào): A61K39/395;A61P33/10
• 代理公司: 烏魯木齊合縱專利商標(biāo)事務(wù)所 65105
• 代理人: 湯建武;周星瑩

本發(fā)明涉及泡型包蟲病治療藥物技術(shù)領(lǐng)域，是一種抗?TIGIT抗體作為制備治療泡型包蟲病藥物的應(yīng)用。本發(fā)明首次公開抗?TIGIT抗體對泡型包蟲病的治療作用，同時(shí)本發(fā)明首次公開抗?TIGIT抗體主要依賴CD4+T細(xì)胞發(fā)揮泡型包蟲病的治療功能，且通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，抗?TIGIT抗體對泡型包蟲病病灶生長抑制和肝臟病理性損傷緩解均具有治療的效果，即說明抗?TIGIT抗體對泡型包蟲病能夠作為新型的抗包蟲病藥物，從而為泡型包蟲病的治療提供新途徑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及泡型包蟲病治療藥物技術(shù)領(lǐng)域，是一種抗-TIGIT抗體作為制備治療泡型包蟲病藥物的應(yīng)用。

背景技術(shù)

包蟲病(Echinococcosis)，呈世界性分布，亦稱為棘球蚴病，它的蚴蟲寄生于人體將導(dǎo)致嚴(yán)重的人畜共患病。目前公認(rèn)的有4種，即細(xì)粒棘球蚴絳蟲(E.granulosus，E.g)、少節(jié)棘球蚴絳蟲(E.oligarthtus,E.o)、多房棘球蚴絳蟲(E.multilocularis,E.m)和福氏棘球蚴絳蟲(E.vogeli,E.v)，其中，泡型包蟲病(Alveolar Echinococcoisis，AE)是由多房棘球絳蟲(E.multilocularis，E.m)的幼蟲(六鉤蚴)寄生于人體所致的一種“類肝癌樣”致死性寄生蟲病，幾乎原發(fā)于肝臟，本病呈隱襲進(jìn)行性的特點(diǎn)，WHO資料顯示未經(jīng)治療的泡型包蟲病病人10年病死率高達(dá)94％，成為西部農(nóng)牧民“因病致貧，因病返貧”的重要原因。雖然近幾十年手術(shù)切除術(shù)、藥物治療及其它治療方法在不斷改進(jìn)和發(fā)展，但泡型包蟲病的有效治療仍然是個(gè)難題。

目前，學(xué)者認(rèn)為包蟲病以手術(shù)切除病灶為主，對于術(shù)后預(yù)防或者無法實(shí)施手術(shù)的AE患者臨床給予口服ABZ(阿苯達(dá)唑)片劑或者脂質(zhì)體，臨床上使用ABZ后出現(xiàn)多種不良的毒、副反應(yīng)，導(dǎo)致其使用受限。在家畜飼養(yǎng)管理中，手術(shù)治療因其成本相對較高且容易復(fù)發(fā)而很難用于生產(chǎn)實(shí)踐，因此藥物治療對于該病則顯得尤為重要。同時(shí)，對于實(shí)施手術(shù)的包蟲病患者，術(shù)后仍然需要持續(xù)用藥2年以上，并在10年內(nèi)定期進(jìn)行復(fù)查防止術(shù)后復(fù)發(fā)；而對于不能實(shí)施手術(shù)的患者只能長期服用苯并咪唑類藥物進(jìn)行治療。苯并咪唑類藥物主要為阿苯達(dá)唑和甲苯達(dá)唑，該類藥物通過對蟲體β-tubulin具有高度親和力，因此抑制寄生蟲微管的聚合作用而殺死蟲體，其中阿苯達(dá)唑因吸收性較好而應(yīng)用更為廣泛。但目前很多報(bào)道已表明，因該類藥物靶點(diǎn)即蟲體β-tubulin與宿主β-tubulin氨基酸序列同源性高達(dá)94％，導(dǎo)致藥物不僅與蟲體β-tubulin能夠產(chǎn)生相互作用，而且導(dǎo)致藥物與宿主β-tubulin也能夠產(chǎn)生相互作用，而產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，然而更糟糕的是除這類藥物外病人尚無其他選擇。另一方面，人們發(fā)現(xiàn)通過苯并咪唑與吡喹酮的聯(lián)合用藥，能夠提高苯并咪唑治療包蟲病的效果，但這一方法卻僅適用于部分患者，雖然吡喹酮為成功治療血吸蟲病的有效藥物，但近十年里臨床出現(xiàn)了吡喹酮抗藥性不斷增長的現(xiàn)象，同時(shí)在動(dòng)物研究領(lǐng)域，因改變苯并咪唑靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致抗藥性增加的現(xiàn)象也已報(bào)道。因此，對于防治包蟲病而積極尋找新藥物及其作用靶點(diǎn)和非手術(shù)治療方法的意義重大。

目前大量的研究表明，宿主的免疫狀態(tài)是影響E.m感染寄生、病灶活性及其疾病轉(zhuǎn)歸的重要因素。臨床和流行病學(xué)調(diào)查資料分析也發(fā)現(xiàn)，AE病人存在較高的自愈轉(zhuǎn)歸現(xiàn)象，而能夠形成活躍期病例僅占1％至2％，并且E.m可利用自身分泌性蛋白負(fù)性調(diào)控宿主免疫系統(tǒng)或誘導(dǎo)免疫偏移。由此可見，同樣是E.m感染的AE病人，因產(chǎn)生不同的免疫應(yīng)答反應(yīng)，造成截然不同的臨床結(jié)局。針對活躍期AE病人，研究發(fā)現(xiàn)肝臟局部和系統(tǒng)性T細(xì)胞處于一種免疫耗竭或無能的狀態(tài)，造成E.m慢性寄生和侵襲性生長。據(jù)報(bào)道，利用IFN-γ、IFN-2α和IL-12等細(xì)胞因子干預(yù)，對于泡型包蟲病的免疫治療是有效的。因此，探索E.m感染所致宿主免疫耐受機(jī)制的研究，開發(fā)新的免疫干預(yù)策略和靶點(diǎn)，以提高包蟲病藥物治療的質(zhì)量，始終是研究重點(diǎn)方向和任務(wù)。