[發明專利]一種用于吸入的干粉組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201910080287.6
• 申請日: 2019-01-28
• 公開（公告）號: CN109745565B
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發明（設計）人: 金方;薄浩洋;聞聰;鞏馥瑋
• 申請（專利權）人: 上海方予健康醫藥科技有限公司;健康元藥業集團股份有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K9/72;A61K47/12;A61K47/18;A61K47/10;A61K47/26;A61P11/00
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 侯淑紅

本發明涉及一種用于吸入的干粉組合物及其制備方法，該干粉組合物含有長效膽堿能受體阻斷劑、長效β受體激動劑、穩定劑和藥用載體，其中，所述穩定劑中的一部分與所述長效β受體激動劑形成包覆物，該部分穩定劑的用量為使得所述長效β受體激動劑完全被包裹的用量。本發明的干粉組合物具有良好的化學穩定性，并可通過干粉吸入裝置靶向肺部給藥。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種用于吸入的干粉組合物及其制備方法。

背景技術

長效膽堿能受體阻斷劑和長效β受體激動劑均是常見的用于治療慢性阻塞性肺疾病的藥物。長效膽堿能受體阻斷劑可以與乙酰膽堿受體和β受體結合，從而抑制膽堿遞質所介導的支氣管緊張性，還能阻斷迷走神經所介導的支氣管收縮反射。長效β受體激動劑可以與β受體結合，升高環磷腺苷(cAMP)水平，使氣管平滑肌舒張，還可能減少肥大細胞介質的釋放，抑制嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和淋巴細胞的應答，增加黏膜纖毛輸送。兩者聯用可緩解慢性阻塞性肺疾病患者的呼吸困難癥狀，藥效強于單獨給藥。兩者制成干粉吸入劑后藥物可經給藥器霧化后沉積在肺部吸收，藥物靶向性進一步增強，毒副作用明顯降低，起效速度也明顯變快，經臨床試驗驗證有著很好的安全性和耐受性。

長效膽堿能受體阻斷劑屬于托烷類藥物，多數是莨菪烷等衍生的氨基醇與不同的有機酸縮合成酯形成的生物堿，其分子結構因含有酯鍵易于水解較不穩定。長效β受體激動劑(擬腎上腺素藥物)分子結構中具有苯乙胺的基本結構，且苯環上有酚羥基，對堿敏感，在空氣中遇到光或熱易氧化。藥物干粉吸入劑屬于固體制劑，粉體顆粒(包含有效成分及其他輔料)、顆粒表面的水分、顆粒間隙的空氣構成了固、液、氣三相共存的體系。由于干粉吸入劑靶向性較強，兩種藥物活性成分用量通常較低，其在處方中的占比通常在0.05～5.0％，甚至要低于主要輔料(如乳糖)中的水分或者是雜質的含量。為了使干粉吸入劑有效成分能夠抵達肺部，往往會先對有效成分做微粉化處理，其粒徑通常小于5μm，不僅大大提升了粉體的比表面積，也使其更易與顆粒較大的填充劑表面吸附的水分及雜質接觸從而發生反應。復方干粉吸入劑的兩種有效成分之間也有潛在的相容性風險。這些因素使得長效膽堿能受體阻斷劑和長效β受體激動劑與適當的填充劑和添加劑混合形成復方制劑后，化學穩定性較差，在放置過程中有效成分易發生降解，影響藥物的安全性和有效性。

CN105125542專利中公開了噻托溴銨和福莫特羅的藥用組合物可治療呼吸道和肺部炎癥性疾病，其中涉及到噻托溴銨和福莫特羅的粉霧劑劑型，但粉霧劑處方僅包括噻托溴銨、福莫特羅和乳糖，且制備工藝采用共混合形式，制備出的產品穩定性較低，放置一段時間產品的雜質含量提高，產品貨架期降低。

受限于藥物遞送時對霧化的要求，原輔料難以采用包衣或是形成穩定的包合物的方法。另一方面從吸入給藥的安全性考慮，干粉吸入制劑中無法加入常見的穩定劑、抗氧劑等，且由于水分過低易產生靜電或是引起包裝系統(如膠囊或塑料材料)的性質改變，干燥劑的使用也常常受到一定的限制。因此吸入制劑中非常需要開發出提升產品化學穩定性的手段。

發明內容

為了克服現有技術中存在的產品穩定性問題，本發明提供一種用于吸入的干粉組合物及其制備方法，所制備的干粉組合物具有良好的化學穩定性，并可通過干粉吸入裝置靶向肺部給藥。

本發明采用如下技術方案來解決。

一方面，本發明提供一種用于吸入的干粉組合物，該干粉組合物含有長效膽堿能受體阻斷劑、長效β受體激動劑、穩定劑和藥用載體，其中，所述穩定劑中的一部分與所述長效β受體激動劑形成包覆物，該部分穩定劑的用量為使得所述長效β受體激動劑完全被包裹的用量。

優選地，所述長效膽堿能受體阻斷劑選自噻托銨、格隆銨、阿地銨、烏美銨可藥用的溴化物、氯化物、碘化物或其一水合物形式，優選為噻托溴銨或其一水合物。

優選地，所述長效膽堿能受體阻斷劑的D₅₀小于5μm。