[發明專利]4-氨基甲酸酯-阿魏酰胺-1,2,3,4-四氫異喹啉類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201910079594.2
• 申請日: 2019-01-28
• 公開（公告）號: CN109678795B
• 公開（公告）日: 2020-07-14
• 發明（設計）人: 桑志培;王柯人;柳文敏;時健;程新峰;于林濤;冉亞文
• 申請（專利權）人: 南陽師范學院
• 主分類號: C07D215/08
• 分類號: C07D215/08;C07D401/12;A61K31/472;A61K31/4725;A61K31/496;A61P25/28
• 代理公司: 鄭州知己知識產權代理有限公司 41132
• 代理人: 任海玲

本發明公開了一種4?氨基甲酸酯?阿魏酰胺?1,2,3,4?四氫異喹啉類化合物及其制備方法和用途，制備方法為：以阿魏酸為起始原料，在第一溶劑和縮合劑作用下與取代1,2,3,4?四氫異喹啉反應，得到相應的阿魏酰胺類化合物；阿魏酸酰胺類化合物在第二溶劑和堿性條件下，與氨基甲酰氯發生酰化反應，得到產物4?氨基甲酸酯?阿魏酰胺?1,2,3,4?四氫異喹啉類化合物。本發明4?氨基甲酸酯?阿魏酰胺?1,2,3,4?四氫異喹啉類化合物化學結構新穎，制備過程化學反應反應徹底，產物收率高，操作方便，成本低廉，可廣泛用于神經退行性疾病的預防和治療。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種4-氨基甲酸酯-阿魏酰胺-1,2,3,4-四氫異喹啉類化合物及其制備方法和用途。

背景技術

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，AD)是老年人中發病率和致死率最高的疾病之一。阿爾茨海默癥國際協會(Alzheimer’s disease International,ADI)發布的《2015全球阿爾茨海默癥報告》指出，2015年全球已有超過4600萬人患上癡呆癥，據預測，到2050年，全球將有1.315億人口受到癡呆的困擾，其中中國癡呆癥患者的發病率已達到6.61％。隨著人均生存年齡的延長，本病已發展為社會和醫療保健系統的主要負擔，并且為社會、患者及家屬帶來了沉重的精神和經濟壓力。因而，研究開發新型老年癡呆治療藥物意義重大。從市場需求來看，阿爾茨海默癥國際協會預測，到2050年老年癡呆癥治療藥物的全球銷售額將達6000億美元；在我國，隨著老年癡呆癥發病率的迅速上升，這類藥物的市場也快速膨脹。

AD是一種慢性的、以進行性記憶和認知功能損害為特征的多病因、多環節參與的復雜神經退行性疾病，其主要病理學特征為β-淀粉樣肽(β-amyloid peptide，Aβ)大量沉積形成的老年斑(Senile plaque，SP)、tau蛋白過度磷酸化形成的神經纖維纏結(Neurofibrillary tangle，NFT)，并伴隨神經元的凋亡和神經突觸的退化等。近年來，許多研究者致力于從分子和細胞水平來揭示AD的發病機理，提出了多種假說，如：膽堿能神經元損傷、淀粉樣蛋白的沉積、tau蛋白過度磷酸化等，因此，針對這些發病機制來發展的新型治療途徑和手段，將有希望緩解和改善AD患者的病情。目前臨床上有效治療AD的藥物主要有兩類：(1)基于神經遞質乙酰膽堿不足導致認知功能失調的膽堿能假說，采用乙酰膽堿酯酶抑制劑來提高病人腦內乙酰膽堿水平，如：Tacrine、Donepezil、Ravastigmine、Galantamine；(2)采用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體抑制劑減少谷氨酸鹽對神經細胞的損傷，如：Memantine Hydrochloride。但長期臨床使用表明，這些藥物可短期內緩解AD的癥狀，但不能從根本上有效阻止或逆轉病程，而且還會導致經典的膽堿能毒性，如引起幻覺、意識混沌、頭暈、惡心、肝臟毒性、食欲不振以及大便頻繁等。因此，臨床上迫切需要研發具有新型作用機制的AD治療藥物。

AD病因復雜，至今尚未完全闡明其發病機制，但研究表明，患者腦內乙酰膽堿水平降低、β-淀粉樣蛋白的過度生成與沉積、金屬離子代謝紊亂、Ca²⁺平衡失調、tau-蛋白過度磷酸化導致的神經纖維纏結、谷氨酸受體活性過高、氧化應激產生大量活性氧(ROS)和自由基以及神經炎癥反應等多種因素在AD的發病過程中扮演重要角色。針對上述發病因素，研究人員采用傳統的“一藥一靶”藥物設計策略，發現了大量對某一靶點具有高活性和高選擇性的藥物，如：膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑等，這些藥物存在作用靶點單一、臨床使用毒副作用較多，對AD患者的長期療效欠佳等問題。