[發明專利]用于靶向診療動脈硬化的納米載藥復合物及制備方法

在審

• 申請號: 201910078872.2
• 申請日: 2019-01-24
• 公開（公告）號: CN109620973A
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發明（設計）人: 劉玉;藍詠;鄧立;馮龍寶
• 申請（專利權）人: 廣州貝奧吉因生物科技有限公司
• 主分類號: A61K49/12
• 分類號: A61K49/12;A61K49/14;A61K49/18;A61K9/51;A61K47/34;A61K47/10;A61K47/62;A61K47/69;A61K31/22;A61P9/10
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 顏希文;孫超

本發明公開了用于靶向診療動脈硬化的納米載藥復合物及制備方法，首先先制備出聚乳酸?羥基乙酸/聚乙二醇共聚物(PLGA?PEG?COOH)，再將超順磁性鐵氧體納米顆粒(SPIO)通過疏水靜電作用與PLGA?PEG?COOH組裝復合在一起，內核再吸附降血脂藥，最后VCAM?1靶向肽修飾在膠束親水表面。本發明提出了可以靶向動脈硬化病灶部位過表達血管細胞粘附分子的VCAM?1靶向肽為靶標，構筑具有靶向動脈硬化的診療一體化試劑。

技術領域

本發明屬于高分子材料和醫學工程領域，尤其涉及用于靶向診療動脈硬化的納米載藥復合物及制備方法。

背景技術

心血管疾病是危害人類健康和生命的最主要疾病之一。《中國心血管病報告2016》報告顯示，我國心血管病死亡占城鄉居民總死亡原因的首位，占居民疾病死亡構成的40％以上，患病率及死亡率處于迅猛上升階段。動脈硬化是心血管疾病的最重要成因之一，其會導致動脈硬化斑塊增加、血管內膜增厚變硬和管腔狹窄等癥狀。目前，雖然臨床上已有諸多用于動脈硬化的診療技術和方法，但仍然不能完全滿足臨床的需要。傳統的影像學技術雖然已經可以對動脈粥樣硬化斑塊和血管狹窄等疾病作出診斷，但是傳統小分子造影劑因其特異性差半衰期短的原因，而無法達到足夠的分辨率和靈敏度。在藥物治療方面，血脂異常是動脈粥樣硬化最重要的發病因素，他汀類藥物是目前使用最廣泛的一類調脂藥物；其常用于高膽固醇血癥、混合型高脂血癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、外周動脈粥樣硬化病等，可以顯著降低低密度脂蛋白膽固醇的水平，預防新發斑塊，并避免已有的動脈斑塊進一步增大。與此同時，他汀類藥物還能使粥樣斑塊變得穩定，不易破裂。但是，他汀類藥物的血漿半衰期短、清除率高且毒副作用大。

目前研究表明，鐵氧體類造影劑不僅可以在網狀內皮系統中成像，也能進入動脈粥狀硬化細胞中。將聚合物涂層修飾在超順磁性鐵氧體顆粒表面，可形成尺寸相對較小的納米載體粒子；其在毛細血管中的滲透能力更強，且不能被肝臟和脾臟的內皮系統迅速地識別，因此更加適合應用于動脈粥樣硬化成像。當血管內皮的炎癥病變程度加重時，這會降低納米載體和動脈粥樣硬化的結合力，并給早期診斷帶來一定的難度。將單克隆抗體或其他靶向分子結合在納米載體表面，可增強納米載體對巨噬細胞的特異性識別，一方面可以提高疾病診斷的準確性和敏感性，另一方面，可有效幫助藥物達到作用靶點，提高治療效果。

因此，發展集靶向治療與成像示蹤于一體的新技術手段，就成為目前動脈硬化診療中面臨的一個重要課題。

發明內容

本發明目的在于克服現有技術存在的不足，而提供用于靶向診療動脈硬化的納米載藥復合物及制備方法，本發明通過設計制備一種集靶向動脈硬化治療與MRI(核磁共振)成像示蹤于一體的納米載藥復合物，研究動脈硬化的治療過程中降血脂藥對動脈硬化斑塊的逆轉效果和納米載藥復合物在病變區域的MRI成像功能，以期增加靶向位點藥物濃度以及提高藥物作用時間；本發明在動脈硬化的靶向診療和藥物緩釋方面具有廣泛的應用前景。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案為：用于靶向診療動脈硬化的納米載藥復合物的制備方法，其包括以下步驟：

S1)將超順磁性鐵氧體納米顆粒、聚乳酸-羥基乙酸/聚乙二醇共聚物和降血脂藥溶解混勻、超聲分散，真空旋轉蒸發直至溶劑揮發完；冷卻至室溫后，進行超聲分散、過濾，離心去除沉淀，對上層黑色透明的水溶液進行冷凍干燥即得粉狀固體，所述粉狀固體為核殼結構，內核層由疏水性聚乳酸-羥基乙酸共聚物片段形成，外殼層由親水性聚乙二醇羧酸片段形成，疏水的超順磁性鐵氧體納米顆粒和降血脂藥被包裹于內核層中；所述聚乳酸-羥基乙酸/聚乙二醇共聚物是由端羧基聚乳酸-羥基乙酸共聚物和氨基聚乙二醇羧基聚合而成；

S2)將所述粉狀固體溶解于去離子水中，形成膠束溶液；向所述膠束溶液中加入1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，活化反應后加入N-羥基琥珀酰亞胺，反應后再加入VCAM-1靶向肽，反應過夜即得納米載藥復合物溶液，所述VCAM-1靶向肽的氨基端與核殼結構中聚乙二醇羧酸進行酰胺化反應；所述VCAM-1靶向肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示；