[發明專利]一種手性2,3-二氫苯并呋喃衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 201910078794.6
• 申請日: 2019-01-28
• 公開（公告）號: CN109651313B
• 公開（公告）日: 2021-02-19
• 發明（設計）人: 王天利;譚建平;陳源;蔣智玉
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D307/80
• 分類號: C07D307/80;C07D409/06;C07D493/10;C07D307/94;C07D333/56
• 代理公司: 成都正華專利代理事務所(普通合伙) 51229
• 代理人: 郭艷艷

本發明提供了一種手性2,3?二氫苯并呋喃衍生物及其制備方法，其制備方法包括：將對位醌甲基(p?QMs)和羰基化合物和手性季鏻鹽催化劑以及堿拌勻于溶劑中，在?78℃至40℃攪拌3?72h，發生[4+1]環加成反應，經處理得到手性2,3?二氫苯并呋喃衍生物。本發明反應條件溫和，綠色環保，反應收率高，立體選擇性高。所得產品是許多具有重要生物活性的天然產物分子和手性藥物分子的核心骨架，具有很強的應用價值。

技術領域

本發明屬于化工技術領域，具體涉及一種手性2,3-二氫苯并呋喃衍生物及其制備方法。

背景技術

2,3-二氫苯并呋喃衍生物(2,3-Dihydrobenzofuran derivatives)是一類非常重要的藥物分子片段，廣泛存在于天然產物和生物活性藥物分子中，例如(+)-conocarpan被廣泛應用于殺蟲劑和抗真菌劑；Obtusafuran是一種醌還原酶，具有抗多藥耐藥性；Stachybotrylactam可作為一種HIV-1酶抑制劑被廣泛使用，2,3-二氫苯并呋喃骨架也是在DNA拓撲異構酶II的重要骨架組成部分。其眾多的重要手性藥物分子都含有2,3-二氫苯并呋喃骨架，因此發展高效構建手性手性2,3-二氫苯并呋喃結構的方法成為了合成化學研究領域的一個重要熱點和難點。

近年來，對位醌(p-Quinone Methides)參與的[4+1]環化反應實現苯并呋喃化合物的一步構建受到了人們的廣泛關注。有研究報道鄰羥基取代對位醌和活性較高的硫葉立德，在不需要添加任何催化劑的條件下合成了2,3-二氫苯并呋喃衍生物，取得了很好的結果；還有研究報道鄰羥基對位醌和硫鹽在堿的作用下合成2,3二氫苯并呋喃酮衍生物的方法。然而這些反應都是構建消旋體，關于手性2,3-二氫苯并呋喃衍生物的一步不對稱合成還沒有任何報道。

發明內容

針對現有技術中存在的上述問題，本發明提供一種手性2,3-二氫苯并呋喃衍生物及其制備方法，通過對位醌的[4+1]反應，一步構建了一種手性2,3-二氫苯并呋喃衍生物，其合成方法簡單，合成的手性2,3-二氫苯并呋喃衍生物具有高反應收率(yield)，高對映選擇性(ee)和高非對映選擇性(dr)。

為實現上述目的，本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：

一種手性2,3-二氫苯并呋喃衍生物，包括結構通式I及其相應的消旋體、對映異構體和非對映異構體：

其中，R₁為C_1-20烷基，氫，酯基，芳基，雜芳環基；R₂為雜原子，鹵素，C_1-20烷基，氫，芳基或取代芳基；R₃為C_1-20烷基，烷氧基或取代烷氧基，氨基或取代氨基，芳基或取代芳基，五元雜環基或者取代五元雜環基，六元雜環基或者取代六元雜環基；R₄為氫，C_1-20烷基，硅基，碳酸酯基，磺酸酯基，MOM，Ac，芐基或取代芐基；X為碳原子或雜原子N，O，S；n為1，2，3，4，5，6，7，8。

進一步地，手性2,3-二氫苯并呋喃衍生物，其結構式為如下但不限于如下結構：

上述手性2,3-二氫苯并呋喃衍生物的制備方法，包括以下步驟：

在手性季鏻鹽催化劑的作用下，將化合物Ⅱ和化合物Ⅲ溶于有機溶劑中，再加入堿，經過環加成反應制得手性的2,3-二氫苯丙呋喃衍生物Ⅰ；該反應為[4+1]環加成反應，其合成路線如下：