[發(fā)明專利]N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺類抑制劑或其可藥用的鹽、其制備方法及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910077572.2
• 申請日: 2019-01-25
• 公開（公告）號: CN109761909B
• 公開（公告）日: 2022-08-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 尤啟冬;王磊;張立曉
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48;C07D239/42;A61K31/506;A61K31/505;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發(fā)明公開了N?(4?(嘧啶?4?氨基)苯基)磺酰胺類抑制劑或其可藥用的鹽、還公開了上述抑制劑或其可藥用的鹽的制備方法及用途。本發(fā)明的化合物可以在細(xì)胞及動物水平抑制Hsp90?Cdc37相互作用的客戶蛋白表達(dá)，用于治療或預(yù)防由Hsp90信號通路介導(dǎo)的各類疾病，如結(jié)腸癌，肝癌，乳腺癌，前列腺癌和胰腺癌等各類癌癥。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)、制備方法及應(yīng)用，特別涉及N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺類抑制劑或其可藥用的鹽、其制備方法及用途。

背景技術(shù)

熱休克蛋白Hsp90及其輔助伴侶分子Cdc37是人體內(nèi)大量存在的一類蛋白-蛋白相互作用。在癌癥細(xì)胞中，Hsp90-Cdc37蛋白表達(dá)量顯著升高，協(xié)助正確折疊Hsp90的激酶類客戶蛋白，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，加速疾病的發(fā)生與發(fā)展。因此，抑制Hsp90-Cdc37相互作用可以達(dá)到治療腫瘤的目的。

Cdc37首先結(jié)合未成熟的激酶類客戶蛋白，隨后與Hsp90二聚體結(jié)合形成多元復(fù)合物，在ATP供能的條件下協(xié)助激酶類蛋白正確折疊后釋放。Hsp90-Cdc37相互作用的客戶蛋白均為蛋白激酶，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。抑制Hsp90-Cdc37蛋白間的相互作用，特異性地調(diào)控其激酶類客戶蛋白的成熟過程，進(jìn)而通過泛素化途徑降解。

目前，針對Hsp90介導(dǎo)的相關(guān)疾病的研究主要集中于ATP競爭型抑制劑，并先后有二十余個小分子抑制劑進(jìn)入臨床，然而其均表現(xiàn)出選擇性不強(qiáng)及毒性較大等副作用。因此，選擇性的抑制Hsp90-Cdc37相互作用可以提高Hsp90抑制劑的選擇性，降低毒副作用，提高以Hsp90為信號通路的治療效果，具有較大的臨床應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明目的是提供N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺類抑制劑或其可藥用的鹽。

本發(fā)明的另一目的是提供上述抑制劑或其可藥用的鹽的制備方法。

本發(fā)明的另一目的是提供一種藥物組合物。

本發(fā)明的最后一個目的是提供上述抑制劑或其可藥用的鹽在制備治療或預(yù)防由Hsp90-Cdc37信號通路介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。

技術(shù)方案：本發(fā)明的具有通式(I)的N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺類抑制劑或其可藥用的鹽：

其中，

R₁為均三甲基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基-苯基-、萘基、2，3，4，5，-四甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基或4-苯氧基苯基；

R₂為氫、甲酯乙酸基、乙酸基、胺乙酰基、4-甲酸芐基、4-異丙基芐基、4-氯芐基或4-甲氧基芐基；

R₃為氯、-OR_a或-NR_bR_c，

其中，R_a為鏈狀C_1-3烷基、C_5-6環(huán)烷基、C_1-2烷氧基、單-或二-C_1-2烷基氨基、C_5-6含氮或含氧雜環(huán)基；

R_b、R_c分別為C1-5烷基。

進(jìn)一步地，所述R₁為均三甲基苯基。

進(jìn)一步地，所述R₂為乙酸基。