[發(fā)明專利]無定形的B-RAF激酶二聚體抑制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910077266.9
• 申請日: 2019-01-25
• 公開（公告）號: CN111484489B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發(fā)明（設計）人: 張國良;周昌友;孫熀彬
• 申請（專利權(quán)）人: 百濟神州（北京）生物科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4375;A61P35/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 陳桉

本發(fā)明涉及B?RAF激酶二聚體抑制劑1?((1S,1aS,6bS)?5?((7?氧代?5,6,7,8?四氫?1,8?二氮雜萘?4?基)氧基)?1a,6b?二氫?1H?環(huán)丙并[b]苯并呋喃?1?基)?3?(2,4,5?三氟苯基)脲(以下有時稱為化合物1)的一種穩(wěn)定無定形形式，所述無定形化合物的制備方法和所述無定形化合物的治療用途。

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及B-RAF激酶二聚體抑制劑1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氫-1H-環(huán)丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲(以下有時稱為化合物1)的一種穩(wěn)定無定形形式，所述無定形化合物的制備方法和所述無定形化合物的治療用途。

背景技術(shù)

PCT專利申請WO?2014/206343?A1中公開了第二代B-RAF抑制劑，其中包括1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氫-1H-環(huán)丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲。化合物1的結(jié)構(gòu)如下所示:

作為第二代B-RAF抑制劑，化合物1對絲氨酸/蘇氨酸激酶的RAF家族，特別是BRAF/CRAF二聚體具有強效抑制作用。該化合物對MAK通道上有突變(包括B-RAF突變和K-RAS/N-RAS突變)的癌癥具有靶向治療作用，是分子靶向治療劑。相比于第一代B-RAF抑制劑，例如威羅菲尼(vemurafenib)和達拉非尼(dabrafenib)，化合物1得到了改進。

結(jié)晶形式的化合物1作為一種有機合成的游離堿，在水中的溶解度較低，由此口服生物利用度也比較低。

無定形形式是物質(zhì)多晶型現(xiàn)象中的一種形式，是一種非晶型狀態(tài)。無定形藥物的各種理化性質(zhì)及臨床藥效特征常有別于一般的晶型藥物。因此，在固體藥物的多晶型研究中，對無定形物質(zhì)的深入探討同樣有著重要意義。一般而言，無定形形式相比于結(jié)晶形式具有高分散性與高能狀態(tài)，因此相比于結(jié)晶形式無定形形式具有較高的溶解性與生物利用度。但是，無定形形式由于穩(wěn)定性較差，其在制藥工業(yè)領域的應用受到了很大的限制。

本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種化合物1的純無定形形式，其不同于一般的無定形形式具有相對較長的穩(wěn)定性，且相比于結(jié)晶形式具有相對較高的生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種化合物1的純無定形形式，所述無定形形式在14天的測試期間沒有發(fā)生晶形轉(zhuǎn)化，即在14天的測試期間內(nèi)依然沒有顯示任何衍射峰；而且所述無定形形式相比于結(jié)晶形式具有相對較高的生物利用度。這表明，本發(fā)明的無定形形式具備藥物制備的潛在用途。

第一方面，本發(fā)明提供化合物1的純無定形形式，其特征在于，所述純無定形形式的X-射線粉末衍射圖無衍射峰，如圖7所示。

優(yōu)選地，本發(fā)明的純無定形形式具有如圖11所示的¹H-NMR譜。

優(yōu)選地，本發(fā)明的純無定形形式的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度在約135至143℃之間，更優(yōu)選為約138.3℃。

優(yōu)選地，本發(fā)明的純無定形形式的粒度為在約60至約80μm之間的D₉₀，在約2至約6μm之間的D₅₀，在約1至約2μm之間的D₁₀；更優(yōu)選地D₉₀為約69.9μm、D₅₀為約3.5μm，以及D₁₀為約1.4μm。

第二方面，本發(fā)明提供制備化合物1的純無定形形式的方法，所述方法包括：對化合物1的結(jié)晶形式在極性溶劑中的溶液進行噴霧干燥，得到粉末狀物質(zhì)。