[發(fā)明專利]一種維生素A乙酸酯中間體C15及維生素A乙酸酯的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910074729.6
• 申請(qǐng)日: 2019-01-25
• 公開（公告）號(hào): CN111484524B
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 戚聿新;江梟南;騰玉奇;劉思堯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 新發(fā)藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/54
• 分類號(hào): C07F9/54;C07F9/40;C07C67/293;C07C69/145;C07C17/093;C07C22/02
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 韓獻(xiàn)龍

1.一種式Ⅶ所示維生素A乙酸酯中間體C15的制備方法，包括步驟：

（1）通過使式Ⅱ化合物和三苯基膦或亞磷酸三酯經(jīng)取代反應(yīng)制備式Ⅲ化合物；

Ⅱ Ⅲ

式Ⅱ化合物結(jié)構(gòu)式中，取代基X為氯或溴；式Ⅲ化合物結(jié)構(gòu)式中，取代基Y為P⁺(Ph)₃X1^-或PO(OR)₂，取代基R為甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基，取代基X1與式Ⅱ化合物結(jié)構(gòu)式中的取代基X相同；

（2）通過使式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物反應(yīng)，然后經(jīng)酸化得到式Ⅴ化合物；

Ⅳ Ⅴ

（3）通過使式Ⅴ化合物水解、酸化制得式Ⅵ化合物；

Ⅵ

式Ⅵ化合物結(jié)構(gòu)式中，取代基X2為氯或溴；

（4）通過使式Ⅵ化合物和三苯基膦或亞磷酸三酯經(jīng)取代反應(yīng)制備得到維生素A乙酸酯中間體C15（Ⅶ）；

Ⅶ

式Ⅶ化合物結(jié)構(gòu)式中，取代基Y1為P⁺(Ph)₃X3^-或PO(OR₁)₂，取代基R₁為甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基；取代基X3與式Ⅵ化合物結(jié)構(gòu)式中取代基X2相同。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述維生素A乙酸酯中間體C15的制備方法，其特征在于，包括以下條件：

i、步驟（1）中，式Ⅱ化合物和三苯基膦或亞磷酸三酯的取代反應(yīng)是于溶劑A中或無溶劑下進(jìn)行的；

ii、步驟（2）中，式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反應(yīng)是于溶劑B中、堿1存在下進(jìn)行的；然后于水和萃取劑的存在下，經(jīng)酸化得到式Ⅴ化合物；

iii、步驟（3）中，式Ⅵ化合物的制備包括步驟：于溶劑C中、堿2的存在下，式Ⅴ化合物發(fā)生水解反應(yīng)；然后于酸存在下，經(jīng)酸化制備得到式Ⅵ化合物；

iv、步驟（4）中，式Ⅵ化合物和三苯基膦或亞磷酸三酯的取代反應(yīng)是于溶劑D中進(jìn)行的。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述維生素A乙酸酯中間體C15的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，包括以下條件中的一項(xiàng)或多項(xiàng)：

a、所述溶劑A為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、甲氧基環(huán)戊烷、己烷、庚烷或甲苯之一或組合；所述溶劑A與式Ⅱ化合物的質(zhì)量比為(5-12):1；

b、所述三苯基膦或亞磷酸三酯與式Ⅱ化合物的摩爾比為(0.9-1.5):1；

c、所述亞磷酸三酯為亞磷酸三甲酯或亞磷酸三乙酯；

d、所述取代反應(yīng)溫度為20-140℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述維生素A乙酸酯中間體C15的制備方法，其特征在于，包括以下條件中的一項(xiàng)或多項(xiàng)：

a、所述三苯基膦或亞磷酸三酯與式Ⅱ化合物的摩爾比為(0.95-1.3):1；

b、三苯基膦與式Ⅱ化合物的取代反應(yīng)溫度為50-80℃，亞磷酸三酯與式Ⅱ化合物的取代反應(yīng)溫度為90-120℃。