[發明專利]一種替諾福韋艾拉酚胺中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201910072336.1
• 申請日: 2019-01-25
• 公開（公告）號: CN111484528A
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發明（設計）人: 陶海波;陳斌;王云德;莊福君;沈小進
• 申請（專利權）人: 上海清松制藥有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 張函;王春偉

本發明涉及一種替諾福韋艾拉酚中間體的制備，其步驟為：(1)以PMPA為原料，在第一反應溶劑中，與第一鹵化試劑反應得到化合物1；(2)HPLC檢測原料PMPA轉化完全，蒸除溶劑；(3)化合物1與第二反應溶劑中與苯酚反應，得到化合物2。本發明優化反應條件，剔除了不必要試劑如堿或縮合劑，原子利用效率高，環境友好；此外，使用物料便宜，收率高，可操作性強，適合于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種藥物中間體的制備工藝，特別涉及替諾福韋艾拉酚胺中間體的制備。

背景技術

替諾福韋艾拉酚胺(TAF)于2016年11月獲得FDA的批準上市，被認為是迄今為止最好的治療乙肝藥物。其中文化學名為N-[(S)-[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯·半富馬酸鹽。結構式如下：

目前適合規模化生產替諾福韋艾拉酚的方法，均是以替諾福韋(PMPA)為起始原料，通過氯化，成酚酯，氯化，酰胺化，即如下路線：

以該路線為主要設計思路的專利主要有：

專利CN103842366B，以PMPA為原料，制備高純度的手性化合物3，手性純度達到90％以上。該專利主要缺陷就是制備效率不高，在轉構型過程中，需要比較長的反應時間，需要48-96h才能達到要求；制備化合物2的方法為在適宜堿存在下用亞磷酸三苯酯處理PMPA；亞磷酸三苯酯價格昂貴，并且是有毒有害有刺激性氣味的物質。

專利CN201710005963.4，以PMPA為原料，通過PMPA雙氯化后，通過一步法構建酚酯和酰胺化，該專利縮短了操作工藝，但在構建化合物TAF的手性時，有一半的消旋化產物，制備效率低。

專利CN201610414329.1，提供了一種制備化合物的2的方法，該方法提供方案通過原料除水，加入堿，這一方面是增加試劑，成本增加，產生廢物增加，另一方面，氯化亞砜和苯酚體系容易產生雜質，導致PMPA轉化不高。

發明內容

從上述分析可知，制備替諾福韋艾拉酚胺，化合物2是重要的中間體，本發明的目的是提供一種操作簡單，原料便宜，反應溫和，以適合工業化生產制備替諾福韋艾拉酚中間體的方法，以克服現有技術的不足。

為了實現上述目標，本發明采取了下述技術方案：

化合物2的合成

一種化合物2的制備方法，

其中X為鹵基，其步驟為：(1)以PMPA為原料，在第一反應溶劑中，與第一鹵化試劑反應得到化合物1；(2)HPLC檢測原料PMPA轉化完全，蒸除溶劑；(3)化合物1與第二反應溶劑中與苯酚反應，得到化合物2。

在本發明化合物2的制備方法的一些實施方式中，所述第一鹵化試劑選自氯化亞砜，草酰氯，光氣，三光氣，三氯氧磷，三溴化磷，五溴化磷，三溴氧磷，草酰溴中的一種或多種，優選地，所述第一鹵化試劑為氯化亞砜。

在本發明化合物2的制備方法的一些實施方案中，所述第一鹵化試劑使用1.5-10倍當量的氯化亞砜，更優選使用3倍當量的氯化亞砜。

在本發明化合物2的制備方法的一些實施方案中，所述第一反應溶劑可以選自芳香類溶劑、醚類溶劑和腈類溶劑的一種或多種。

在本發明化合物2的制備方法的一些實施方案中，其中所述芳香類溶劑例如選自甲苯，二甲苯，苯甲醚或氯苯中的一種或多種；所述醚類溶劑例如選自如四氫呋喃，甲基四氫呋喃或二氧六環中的一種或多種等；所述腈類溶劑例如選自乙腈和/或丙腈；優選地，所述第一反應溶劑為甲苯。