[發明專利]一種立他司特中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201910068983.5
• 申請日: 2019-01-24
• 公開（公告）號: CN111471003B
• 公開（公告）日: 2022-09-23
• 發明（設計）人: 鄭保富;李碩梁;高強;馬振標;劉鋼;楊成武;梅魁;孫娟娟;黃穎波
• 申請（專利權）人: 上海皓元醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07C317/48
• 分類號: C07C317/48;C07C317/50;C07C315/04
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本發明涉及一種立他司特中間體的制備方法，通過如下式方法實施，本發明合成路線短，操作簡便，收率高，安全性好，適合工業化生產。該方法使化合物II在有機溶劑中與金屬鋅反應，生成有機鋅試劑，化合物I與所述有機鋅試劑、鈀試劑、磷配體發生偶聯反應，得到化合物III，化合物III脫去Boc保護基得到化合物IV。其中R₁、R₂基團分別獨立地選自甲基、乙基、乙烯基、正丙基、異丙基、丙烯基、丙炔基、環丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、丁烯基、環丁基、正戊基、異戊基、環戊基、正己基、環已基、苯基和芐基。

技術領域：

本發明屬于有機合成領域，涉及一種立他司特中間體的合成，尤其是一種氨基酸類化合物的合成。

背景技術：

氨基酸類化合物(IV)是一種用途廣泛的醫藥中間體，可用于細胞間黏附因子抑制劑的合成，特別是新型小分子整合素(integrin)抑制藥立他司特的合成。

立他司特(Lifitegrast)由愛爾蘭夏爾開發公司(Shire Dev LLC)研發，是新型的小分子整合素(integrin)抑制藥，能拮抗淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1)，阻斷與其同源配體細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的相互作用，干擾引起干眼病的角膜與結膜組織的ICAM-1的過度表達。立他司特于2016年7月11日獲得FDA批準上市，是首個治療干眼癥癥狀和體征的藥物，在不久的將來其臨床應用會更加廣泛，因此擁有很好的市場前景。立他司特與它的關鍵中間體(S)-2-氨基-3-甲砜基-苯丙酸芐酯鹽酸鹽(化合物VIII)的結構分別如下：

現有技術中制備化合物(VIII)的方法均以L-3-溴苯丙氨酸為原料，經過上Boc保護基、引入甲基砜官能團、酯化、脫Boc四步合成得到目標產品。其中，一種制備方法如下所示。這些方法所用的原料L-3-溴苯丙氨酸價格昂貴，自制路線長，成本高。并且，上述制備化合物(VIII)的方法路線長，成本高、不適合工業化生產。因此需要開發一種經濟高效、簡易且可用于工業化生產的制備方法。

發明內容：

本發明所要解決的技術問題是提供一種成本低、操作簡單且適用于工業化生產的氨基酸類化合物(IV)的制備方法。

本發明提供了一種式(IV)所示的氨基酸類化合物的制備方法。使化合物II在有機溶劑中與金屬鋅反應，生成有機鋅試劑，化合物I與所述有機鋅試劑、鈀試劑、磷配體發生偶聯反應，得到化合物III，化合物III脫去Boc保護基得到化合物IV。

其中R₁、R₂基團分別獨立地選自甲基、乙基、乙烯基、正丙基、異丙基、丙烯基、丙炔基、環丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、丁烯基、環丁基、正戊基、異戊基、環戊基、正己基、環已基、苯基、和芐基。

所述的有機溶劑選自醇、甲苯、乙腈、吡啶、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、1,4-二氧六環、二甲基亞砜、1,4-二氧六環、環己胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基苯胺、六甲基磷酰三胺或其任意混合。

所述的鈀試劑選自三(二亞芐基丙酮)二鈀、醋酸鈀、氯化鈀、四三苯基磷鈀、[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、雙(三苯基膦)氯化鈀、和乙酰丙酮鈀。

所述的磷配體選自三(鄰甲基苯基)磷、三苯基膦、三(甲基苯)膦、三環己基膦、2-雙環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯、2-雙環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵、1,1'-聯二萘酚、和(±)-2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘。