[發明專利]一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的晶型I及制備方法和應用

在審

• 申請號: 201910068863.5
• 申請日: 2019-01-24
• 公開（公告）號: CN109942634A
• 公開（公告）日: 2019-06-28
• 發明（設計）人: 吳聰泉
• 申請（專利權）人: 深圳科興藥業有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07C57/15;C07C51/43;A61P31/18
• 代理公司: 深圳市創富知識產權代理有限公司 44367
• 代理人: 曾敬

一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的晶型I及制備方法和應用，涉及藥物化學領域，所述晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：20.10±0.2°，25.22±0.2°,22.76±0.2°,22.10±0.2°,18.40±0.2°,5.04±0.2°,10.60±0.2°。本發明所述晶型1不吸濕，在穩定性、流動性方面均具有良好的性能，有利于儲存、轉移、生產工藝中操作，可用于制備藥物制劑。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，尤其涉及一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的新晶型及其制備方法。

背景技術

富馬酸替諾福韋二吡呋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate，TDF)，化學名為9-[(R)-2-[[二[[(異丙氧羰基)氧基]甲氧基]磷酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽。其結構式如I所示：

富馬酸替諾福韋二吡呋酯是美國吉利德公司(Gilead Sciences)公司研制的核苷酸逆轉錄酶抑制劑，具有抗人類免疫缺陷病毒(HIV)和慢性乙型肝炎(CHB) 的活性，最初于2001年FDA批準用于HIV感染的治療，然后于2008年4月和8 月，歐盟委員會和美國FDA分別于批準用于治療CHB。

專利文獻報道了富馬酸替諾福韋二吡呋酯多種晶型，分別為：FormⅠ、Form A、FormB。專利CN100383148C公開了富馬酸替諾福韋二吡呋酯(FormⅠ)晶型。 Crystal Growth&Design(Characterization of Tenofovir Disoproxil Fumarate and Its Behaviorunder Heating)期刊公布了富馬酸替諾福韋二吡呋酯Form A、 Form B等多種晶型。

因藥物多晶型是藥品研發中的常見現象，是影響藥品質量的重要因素。同一藥物的不同晶型在外觀、流動性、溶解度、儲存穩定性、生物利用度等理化性質方面可能會有顯著不同，可能存在極大差異，會對藥物的儲存轉移、應用、穩定性、療效等產生不同的影響；為了得到有效的利于藥物制劑的晶型，需要對藥物的結晶行為進行全面的考察，以得到滿足生產要求的晶型。

發明內容

本發明第一方面提供富馬酸替諾福韋二吡呋酯的新晶型，所述新晶型命名為晶型I，發明人驚奇地發現，晶型I具有較好的穩定性。

以下僅概括說明本發明的一些方面，并不局限于此。這些方面和其他部分在后面有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用于此。當本說明書的公開內容與引用文獻有差異時，以本說明書的公開內容為準。

本發明提供了式(I)所示化合物的晶型I，

其具有如下特征：所述晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：20.10±0.2°，25.22±0.2°,22.76±0.2°,22.10±0.2°,18.40 ±0.2°,5.04±0.2°,10.60±0.2°；

在一些實施方案中，本發明所述的晶型I，其X射線粉末衍射圖譜在下列2 θ角處具有衍射峰：20.10±0.2°，25.22±0.2°,22.76±0.2°,22.10±0.2°, 18.40±0.2°,5.04±0.2°,10.60±0.2°,7.83±0.2°,6.96,21.18,12.76, 24.26；

在一些實施方案中，本發明所述的晶型I，其X射線粉末衍射圖譜在下列2 θ角處具有衍射峰：20.10±0.2°，25.22±0.2°,22.76±0.2°,22.10±0.2°, 18.40±0.2°,5.04±0.2°,10.60±0.2°,7.83±0.2°,6.96±0.2°, 21.18±0.2°,12.76±0.2°,24.26±0.2°；